《Medical Care》：YouTube as a digital health platform: A cross-sectional thematic and sentiment analysis of the 100 most-viewed knee osteoarthritis videos
编辑推荐：
本文对2005-2024年间充质干细胞（MSCs）应用于骨再生的文献进行了系统性计量分析。研究发现，该领域发文量持续增长，中国是研究主力，核心期刊包括《Biomaterials》。研究热点聚焦成骨分化、骨组织工程与支架材料，前沿方向涉及线粒体功能、外泌体/胞外囊泡（EVs）、3D打印与细胞衰老等，为未来研究提供了清晰的路线图。
1. 引言
由老龄化、严重创伤和疾病引起的骨缺损是重大的临床挑战，影响着数百万患者的身心健康。尽管骨组织具有显著的自我修复能力，但严重缺损往往需要外部干预以促进再生。骨移植虽是骨修复的金标准，但存在供区并发症、来源有限和免疫排斥等局限性。因此，探索促进骨再生的新方法迫在眉睫。
近年来，再生医学已成为骨修复的重要途径。其中，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其自我更新、多向分化潜能、强大的体外扩增和分化能力，在骨组织再生中扮演着核心角色。MSCs起源于中胚层的成体干细胞，可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等多种细胞类型。它们作为组织缺损的生理储备库，能够响应损伤微环境的调控信号，通过分泌生物活性因子（如生长因子、趋化因子）来激活再生级联反应并调节骨微环境。因此，利用MSCs进行成骨分化是骨再生治疗的关键目标。
为了帮助研究者快速把握该领域的研究现状、新兴趋势和未来方向，文献计量学分析至关重要。本研究旨在对2005年至2024年间MSCs在骨再生领域应用的研究文献进行描述性统计分析，利用CiteSpace和Bibliometrix等工具，全面考察研究成果演变、合作模式、研究热点及前沿趋势。
2. 材料与方法
本研究数据来源于Web of Science核心合集数据库。检索时间为2025年4月20日，检索范围涵盖2005年1月1日至2024年12月31日发表的英文文章和综述。检索词围绕“间充质干细胞”和“骨再生”等相关术语在标题、摘要和作者关键词中进行组合。
初步筛选后，共获得9441篇相关文献（含研究论文8775篇，综述666篇）。研究采用定性定量分析评估了出版趋势、资助来源、期刊、作者、机构和国家等信息。同时，运用CiteSpace和R语言的Bibliometrix软件包，对关键词、合作网络、共被引模式进行了可视化和图谱绘制。分析流程图清晰展示了文献检索与分析的全过程。
3. 结果
3.1. 发文量
2005年至2024年间，该领域年发文量总体呈上升趋势，可分为三个阶段：2005-2011年缓慢增长期；2011-2021年显著增长期，其中2017-2019年出现激增，2021年达到峰值（883篇）；2021-2024年为波动期，2024年发文量回升至874篇。
研究共得到8663个资助机构支持，其中排名前10的资助机构支持了6291篇文章。中国国家自然科学基金（NSFC）、美国国立卫生研究院（NIH）和美国卫生与公众服务部位列前三。
3.2. 期刊分析
在此期间，共有1089种期刊发表了相关文章。根据布拉德福定律，排名前10的期刊构成了该领域的核心出版物群，其发文量约占总量的18.8%。其中，《Biomaterials》以256篇发文量位居首位，其次是《Acta Biomaterialia》（209篇）和《Journal of Biomedical Materials Research Part A》（198篇）。在影响力方面，《Biomaterials》拥有最高的影响因子（12.822）、篇均被引次数（116.99）以及最高的H指数（102）和G指数（161）。
3.3. 作者分析
共有29,255位作者为该领域贡献了研究成果。发文量最高的前10位作者均来自中国机构。其中，中国医科大学的Liu Y以167篇文章成为最高产作者，深圳大学的Zhang Y（141篇）和上海交通大学的Wang Y（130篇）紧随其后。值得注意的是，Wang Y虽然发文量排名第三，但其篇均被引次数（50.49）、H指数（40）和G指数（78）均为最高，表明其研究成果质量与影响力突出。
作者合作网络分析显示，基于共现次数，排名前三的作者是Zhang Wei、Li Gang和Liu Yang；基于中心性，排名前三的是Wang Jing、Liu Changsheng和Zhang Wei。此外，Kim Hae-Won、Li Gang和Xu Hockin H. K.是呈现最强爆发性增长（指在特定时期内发文量急剧增加）的前三位作者。
3.4. 机构分析
共有5274个研究机构参与其中。上海交通大学以562篇发文量遥遥领先，其次是四川大学（370篇）和中国科学院（287篇）。在前10大机构中，有9所来自中国。在影响力方面，上海交通大学拥有最高的H指数（72）。美国加州大学系统虽然发文量（166篇）未进前三，但其篇均被引次数（57.98）最高。
机构合作网络显示，上海交通大学、四川大学和中国科学院是共现次数最高的三个机构，且彼此间存在紧密的合作关系，例如中国科学院与上海硅酸盐研究所、中国医学科学院北京协和医学院等多所机构建立了广泛的合作网络。在中心性方面，瑞士联邦理工学院、哈佛医学院和伦敦玛丽女王大学位列前三。在爆发性增长方面，法国国家健康与医学研究院（Inserm）、博洛尼亚大学和檀国大学表现最为突出。
3.5. 国家/地区分析
中国、美国和韩国是发文量最高的三个国家，分别贡献了4635、1706和537篇文章，其中中美两国发文量合计占总量的约67%。美国在篇均被引次数（58.19）和H指数（137）上均位居第一，显示出极高的研究影响力。尽管中国在发文总量和总被引次数上领先，但其篇均被引次数（30.16）相对较低，在发文量前10的国家中排名靠后，表明其在全球影响力方面仍有提升空间。
国际合作网络分析表明，中国和美国是国际合作文章数量最多的两个国家。中国的国际合作伙伴包括美国（425次合作）、澳大利亚（68次）和德国（60次）等；美国则与韩国（73次）、德国（60次）和英国（47次）合作密切。值得注意的是，英格兰、德国和西班牙的国际合作文章比例最高。在爆发性增长方面，日本、法国和以色列位列前三。
3.6. 共被引分析
共被引分析揭示了该领域的知识基础。被共引次数最高的10篇文献多发表于《Cell Death and Differentiation》、《Nature Materials》、《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》等高影响力期刊，主要关注MSCs命运决定、纳米尺度微环境调控、血管生成与骨生成耦合、MSC-巨噬细胞对话以及转化生长因子-β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMP）信号通路等核心机制。
共被引文献聚类图谱形成了15个聚类，Q值为0.8654，S值为0.9038，表明聚类结构显著且高效。聚类主题涵盖磷酸钙骨水泥、骨再生、外泌体、胞外囊泡（EVs）、微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNA）、细胞外基质、脂肪组织、骨髓基质细胞等，构成了该领域坚实的研究基础。
被共引次数最多的前三作者是Pittenger MF、Caplan AI和Dominici M，他们是MSCs与骨再生研究领域的奠基性人物。被共引次数最多的前三期刊是《Biomaterials》、《Bone》和《Acta Biomaterialia》，且发文量前10的期刊中有30%也进入了共被引频次前10，显示了核心期刊在引领和支撑该领域研究中的关键作用。
3.7. 关键词与主题趋势
关键词共现分析揭示了该领域的研究热点。出现频率最高的关键词包括：成骨分化（Osteogenic Differentiation, 4189次）、间充质干细胞（3627次）、骨再生（2248次）、体外（in vitro, 1746次）、骨组织工程（Bone Tissue Engineering, BTE, 1292次）、支架（Scaffolds, 916次）。中心性最高的关键词则包括血管生成（Angiogenesis）、基因治疗（Gene Therapy）和骨修复（Bone Repair），表明这些是连接不同研究主题的关键枢纽。
爆发词检测显示了研究热点的演变。早期（2005-2013年）的爆发词如“骨髓基质细胞”、“祖细胞”现已平息。而当前仍处于爆发状态的词包括“胞外囊泡（EVs）”（爆发强度28.16）、“3D打印”（27.52）、“外泌体”（24.02）、“巨噬细胞极化”（16.40）等，这些是当前最活跃的前沿方向。
关键词时间线可视化图谱清晰展示了研究热点的演变轨迹。2005-2007年的热点集中在成骨分化、MSCs、支架、生长因子、生物材料等基础主题。而2022-2024年的热点已转向“缺磷”、“锌”、“肌肉”、“肌腱-骨愈合”、“抗氧化剂”、“纳米片”、“线粒体功能”、“可注射水凝胶”、“动态学”、“骨稳态”、“骨代谢”等更为精细和前沿的方向。
关键词主题地图将研究主题分为四个象限，进一步揭示了不同时期的研究主题演变。2005-2011年，“表达”、“基质细胞”、“增殖”是蓬勃发展的重要主题。2011-2021年，“分化”、“体外”、“间充质干细胞”成为具有强大发展潜力的关键领域。而近期（2021-2024年），新兴主题如“线粒体功能”、“miR-21-5p”、“细胞衰老”、“外泌体”、“GelMA”、“3D打印”、“血管生成”、“胞外囊泡（EVs）”等开始显现。
4. 讨论
4.1. 发文趋势与合作
过去二十年，MSCs用于骨再生的年发文量持续增长，反映了研究者日益增长的关注和巨大的科研投入。然而，不愈合性骨折和骨不连仍是主要的临床挑战，MSCs尚未成为骨再生的标准疗法，表明该领域仍有巨大的发展潜力和研究价值。
中国和美国是该领域的领跑者。中国虽然起步较晚，但自2011年后发展迅猛，在发文总量、机构产出和顶尖作者数量上均占主导地位，这与其庞大且老龄化的人口结构及大量的科研投入密切相关。然而，中国研究的篇均被引次数相对较低，提示在提升研究质量和全球影响力方面仍需努力。国际合作方面，中美两国是核心，但中国与国际高产国家（如德国、瑞典、澳大利亚）的合作相对有限，与高产机构和顶尖团队之间的合作也有待加强，这可能是限制其研究出现爆发性创新增长的因素之一。
4.2. 关键词与前沿热点分析
4.2.1. MSCs的成骨分化
MSCs的成骨分化是一个受复杂信号网络调控的过程，与脂肪生成形成竞争平衡。巨噬细胞等免疫细胞及其分泌的细胞因子（如TNF-α, IL-1β）在此过程中扮演双重角色，低浓度时可能通过激活BMP/Smad等通路促进成骨，高浓度时则可能通过抑制Wnt/β-catenin通路而抑制成骨。M2型巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）和BMP2等因子，营造有利于血管生成和成骨的微环境。因此，调控免疫微环境、利用VEGF和BMP2等生长因子，是促进骨再生的关键策略。
4.2.2. 前沿研究热点
- •
骨代谢与MSCs：骨再生依赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡（即骨代谢）。调控RANKL/OPG轴、利用金属离子调节MAPK、Wnt、BMP、PI3K/AKT、NF-κB等信号通路，是维持这一平衡、促进高质量骨再生的核心。
- •
线粒体功能：作为细胞的能量工厂，健康的线粒体对于骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化至关重要。氧化磷酸化激活、线粒体乙酰化修饰、β-catenin信号通路激活以及线粒体分裂，共同驱动成骨进程。线粒体功能障碍会破坏骨稳态，而修复功能失调的线粒体可能成为干预骨疾病的新策略。
- •
线粒体转移：细胞间线粒体转移是一种新兴的修复策略。转移的功能性线粒体可以整合入受体BMSCs的网络，提升其增殖、迁移和成骨潜能，为骨缺损原位修复提供了新思路，且避免了外源药物或材料的生物相容性问题。
- •
骨组织工程（BTE）：BTE通过结合干细胞、生物材料和生物分子构建可植入的工程化骨结构，是解决骨缺损的极具前景的方案。纳米材料、生物活性材料（如羟基磷灰石）、水凝胶、脱细胞支架以及3D生物打印等技术是当前BTE的研究重点。尽管在动物模型中成效显著，但其临床转化仍面临样本量小、工艺标准化等挑战。
4.2.3. 现状与未来展望
- •
基因疗法与外泌体：miRNAs（如miR-21-5p）因其在调控成骨和血管生成中的重要作用，成为骨修复基因疗法的热点。miR-21-5p可通过调控NOTCH1/DLL4/VEGFA或PI3K/AKT等通路促进血管生成。此外，MSCs来源的外泌体和胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的关键载体，能够传递miRNAs、蛋白质等活性物质，调控巨噬细胞极化、促进血管生成、抑制骨吸收，在骨再生中展现出巨大潜力，且相比细胞疗法具有更好的生物相容性和稳定性。
- •
3D打印：3D打印技术能够根据患者骨缺损的CT/MRI影像，个性化定制具有精确解剖形态和复杂微观结构的骨支架。结合微流控技术，甚至可以构建仿生多细胞骨组织，精准模拟人体骨组织的生理特征，代表了骨再生领域的尖端制造方向。
- •
MSCs衰老：供体年龄和体外扩增导致的复制性衰老会削弱MSCs的增殖和分化能力，并伴随线粒体碎片化和衰老相关分泌表型（如IL-6, IL-8分泌增加）。靶向线粒体通路或调控衰老相关分泌因子，可能是改善衰老MSCs功能、提升其再生疗效的有效策略。
5. 挑战
MSCs临床应用仍面临诸多挑战：包括移植后细胞命运与长期存活率不明、死细胞输注风险、潜在的免疫排斥和致瘤性。成功的骨再生需要足够数量和纯度的MSCs，而大规模获取可能导致供区并发症，且细胞纯化工艺直接影响其分化潜能。此外，如何将生物组织工程在动物模型中的成功稳定地转化为临床疗效，仍是亟待突破的瓶颈。
6. 研究局限性
本研究存在一定局限：首先，分析截止于2024年，未包含2025年及之后的最新成果。其次，数据仅来源于Web of Science核心合集，未整合其他数据库，可能影响文献收录的全面性。最后，被引次数分析存在时间偏倚，近期发表的高质量文章可能因时间短而未获得应有的高被引。
7. 结论
综上所述，MSCs用于骨再生是一个充满希望的研究领域，过去二十年间相关研究蓬勃发展。《Biomaterials》等期刊是该领域的核心发表阵地。中国的科研机构和研究者（如上海交通大学的Liu Y）在产出上贡献卓著，是领域的引领力量，其次为美国、韩国和德国。全球合作广泛，但顶尖力量之间的协作有待加强。当前研究热点集中于骨愈合、骨代谢、纳米材料与动态学，而线粒体功能、miR-21-5p、细胞衰老、外泌体/胞外囊泡（EVs）和3D打印等正成为前沿与新兴的焦点，为未来骨再生研究和临床转化指明了方向。
