评估和管理青少年高血压的实用方法：国际高血压学会立场文件

交感神经过度激活与高血压相关，肾交感神经消融术（RDN）作为新型疗法在临床试验中显示 modest BP 降幅，但存在个体响应差异。莫索尼定等中枢交感抑制剂虽具代谢优势，但因安全性和疗效争议未获广泛认可。研究指出当前RDN机制可能与中枢交感抑制不完全相关，需进一步探索其他靶向交感神经的器械（如Barostim、MobiusHD）及化学感受器干预策略。

　　

有大量证据表明，交感神经的激活会引发与高血压相关的多种心血管和代谢紊乱^[1]，包括内皮功能障碍^[2]和胰岛素抵抗^[3]。因此，针对交感神经激活进行治疗将有助于高血压的治疗。事实上，20世纪50年代的研究表明，与仅接受药物治疗的患者相比，胸腰段内脏神经切除术显著提高了严重高血压患者的生存率^[4]。这在一定程度上反映了当时缺乏有效的降压药物。将这些早期成功经验应用于当前医疗管理的主要限制在于，交感神经抑制剂存在许多副作用，同时还有其他类别的有效降压药物可供选择。目前的指南将交感神经抑制剂列为二线治疗手段，或者仅用于特定的临床情况，如难治性高血压和妊娠^[5]。尽管如此，最近的研究表明，即使血压得到最佳控制，常规的降压治疗也无法使高血压患者的交感神经激活恢复正常^[6]，还有一些研究显示降压治疗反而会增加交感神经的活性^[7]。有人认为，这种持续的交感神经激活可能是导致高血压患者心血管风险仍然较高的原因^[8]。

因此，亟需开发新的针对交感神经激活的疗法。毫不奇怪，早期关于使用肾去神经术治疗高血压的报道受到了极大的关注。多项研究和荟萃分析证实了肾去神经术作为单一疗法或辅助疗法的有效性^[5,9]。在随机对照试验中，肾去神经术可使收缩压（SBP）降低约5-10毫米汞柱，这一效果虽然相对温和，但与某些降压药物的效果相当，并且已知能够改善心血管结局。

这些研究中观察到了个体间反应的显著差异，人们非常关注能够预测治疗反应的因素，以便更好地选择合适的患者。在本期期刊中，Nolde等人^[10]对大量（2712名）接受肾去神经术治疗的患者进行了回顾性分析，发现那些同时使用中枢交感神经抑制剂的患者在接受肾去神经术后血压下降幅度较小但仍然显著。他们认为，肾去神经术与中枢交感神经抑制剂通过降低交感神经活性来降低血压的机制相似，而对于之前未使用中枢交感神经抑制剂的患者，肾去神经术可能通过提供额外的交感神经调控靶点而更加有效。尽管组间差异具有统计学意义（收缩压降低了约1毫米汞柱），但在临床意义上可能并不明显。此外，使用中枢交感神经抑制剂的患者平均需要服用5.3种降压药物，而对照组仅需4.1种；即使在基线时已经使用中枢交感神经抑制剂的患者，肾去神经术也能使日间收缩压持续降低6-8毫米汞柱。因此，是否使用中枢交感神经抑制剂并不是决定是否适合进行肾去神经术的可靠临床依据。

Nolde等人的研究结果支持肾去神经术通过抑制交感神经活性来降低血压的机制，但并未明确其具体作用机制。有观点认为，对高血压肾脏进行去神经术可以切断激活脑干通路的传入神经，从而抑制中枢交感神经的活性。传入肾神经的去神经会减少与自主神经系统心血管调节相关的传出交感神经活性。这种变化可以通过测量肌肉交感神经活性（MSNA）来直接评估。尽管大多数研究显示肾去神经术后MSNA会降低，但最近的一项综合性荟萃分析指出，肾去神经术仅引起中等程度的中枢交感神经抑制，这一机制并不能完全解释其降压效果^[9]。因此，切断向肾脏提供交感神经支配的传出神经可能也是其疗效的原因之一。

同时，也有其他方法正在开发中，用于治疗心力衰竭^[11]。直接刺激颈动脉窦神经的装置（如Barostim）提供了更直接的交感神经调控靶点。早期版本的该装置（Rheos）能够显著降低MSNA，但需要在两条颈动脉上植入双极电极^[12]。第二代装置（Barostim Neo）采用单极电极，通常放置在右侧颈动脉窦壁上，已获得FDA的上市批准用于心力衰竭的治疗。由于其单极设计，该装置通常需要较高的刺激强度，这可能会带来局部副作用。目前尚无随机临床试验来评估其治疗高血压的安全性和有效性。

类似的方法还包括MobiusHD装置，这是一种植入颈动脉窦的血管内植入物，据称可以通过改变颈动脉的几何结构来“增强”自然压力感受器信号，从而增加颈动脉窦传入脑干的信号强度。开放标签的未对照研究显示该装置具有持续的降压效果^[13]，但还需要随机对照试验来进一步评估其风险-收益比。未来的研究可能会针对颈动脉体化学感受器而非颈动脉窦传入神经来抑制交感神经活性^[14]，因为已有研究表明单侧颈动脉体切除术能够降低难治性高血压患者的MSNA和血压^[15]。

在开发针对交感神经激活的新药方面进展相对较少。值得注意的是，我们已经有了一类中枢交感神经抑制剂，如莫索尼丁（moxonidine），这类药物不同于经典的α2受体激动剂（如可乐定），因为它们也是咪唑啉受体激动剂，且没有中枢镇静副作用。莫索尼丁的降压效果与氢氯噻嗪、血管紧张素转换酶抑制剂或α-阻滞剂和β-阻滞剂相当^[16]。与可乐定和β-阻滞剂不同，莫索尼丁具有积极的代谢作用，能够适度减轻体重^[17]，并且能改善胰岛素敏感性^[18,19]。然而，莫索尼丁从未获得FDA批准用于治疗高血压，部分原因是在一项针对心力衰竭患者的关键研究中，使用莫索尼丁的患者死亡率高于安慰剂组^[20]（尽管该研究使用了特殊配方的缓释剂）。莫索尼丁已在欧洲、澳大利亚和亚洲上市用于治疗高血压，但由于缺乏大规模临床试验验证其改善心血管结局的能力，目前仍被列为二线治疗手段。鉴于莫索尼丁已有仿制药，预计未来也不会有相关疗效试验。

总之，在开发针对交感神经激活的新疗法方面取得了进展，尤其是在设备和非药物干预领域。肾去神经术具有最充分的证据支持。尽管在对照临床试验中记录的降压效果相对温和，但与初步的概念验证研究相比，其效果仍然值得肯定。此外，Nolde等人的研究揭示了已经使用中枢交感神经抑制剂的患者对肾去神经术的反应较弱。不过，这些患者仍然从手术中获益，但组间差异较小，不足以作为选择患者的依据。目前仍需开发耐受性好且有效的交感神经调控疗法来治疗高血压。

致谢

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）资助（项目编号HL149386），以及Overton和Jeannette Smith基金以及Lori Ann Fishel基金的支持。

利益冲突

作者不存在任何利益冲突。