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本文通过系统综述与功能连接网络映射(FCNM)技术，整合了帕金森病(PD)伴冷漠(PD-A)的功能与结构神经影像学研究，揭示了既往研究中看似异质性的脑区改变，实质汇聚于一个由腹侧注意网络(VAN)、额顶网络(FPN)和皮层下网络共同构成的分布式神经网络。该研究为理解PD-A的神经生物学机制提供了一个统一的网络框架，有望弥合既往研究的不一致，并为未来开发针对特定脑网络的干预措施（如神经调控）提供了潜在的靶点。
引言
冷漠，以动机、目标导向行为和情绪反应性减弱为特征，是帕金森病(PD)中常见且具破坏性的神经精神综合征，据报道患病率在12%至70%之间波动。它严重损害患者的日常功能和生活质量，是痴呆的预测因素，并给照护者带来沉重负担。尽管传统上认为与额纹状体环路，特别是中脑边缘多巴胺能通路的功能障碍有关，但PD伴冷漠(PD-A)的确切病理生理学机制仍未完全阐明。
神经影像学研究试图寻找与冷漠相关的特定脑区的结构或功能异常，如前额叶皮层、前扣带回皮层、基底神经节和边缘系统。然而，这些发现存在显著的不一致性，在神经解剖学定位和脑改变程度上都具有相当大的异质性。这种差异归因于研究方法学差异、样本量小以及冷漠本身的多面性等多种因素，从而限制了对PD中冷漠背后精确脑-行为关系的阐明，阻碍了可靠生物标志物和靶向干预措施的发展。
网络神经科学的最新进展促使研究范式从将症状定位于单一脑区，转向将其概念化为大规模分布式脑网络障碍的框架。越来越多的证据支持这一观点，即神经精神表现（如冷漠）并非仅由单个脑区损伤引起，而是反映了相互连接的脑网络内部的功能障碍。网络定位技术，如病变网络映射、激活网络映射和功能连接网络映射(FCNM)，将局灶性神经影像学发现（如萎缩、代谢减退或功能障碍部位）与大型规范性连接组整合，以识别多种临床症状背后的共同脑网络。与主要识别空间汇聚的传统基于坐标的元分析方法（如激活似然估计，ALE）不同，FCNM旨在测试空间异质性的异常是否可定位于一个共享的分布式网络。虽然此类基于网络的方法已成功绘制了跨多种神经和精神疾病的复杂行为和神经精神现象的神经环路，但PD-A的神经解剖学基础是否可以从网络视角得到类似阐明，目前仍不清楚。
因此，本研究的主要目标是通过整合既往的大脑异常神经影像学标志物与大规模规范性功能连接组，绘制与PD-A相关的脑网络。具体而言，我们假设先前在PD-A研究中涉及的各种空间异质性脑区会汇聚到一个共同的网络。通过运用网络定位技术，我们旨在检验这一假设，并确定一个统一的网络是否可以解释这些看似分散的解剖学发现。识别这样一个网络可以推进PD-A的神经生物学模型，并为开发针对网络的靶向干预措施提供信息。
方法
文献检索与研究筛选
遵循PRISMA指南，我们系统检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库中截至2025年4月10日报告PD-A相关功能或结构改变的研究。通过人工筛选综述和元分析文章的参考文献进一步识别相关研究。研究纳入标准包括：在同行评审的英文期刊上以原创文章形式发表；涉及PD-A患者与不伴冷漠(PD-NA)患者的全脑比较（灰质体积(GMV)、任务相关激活、静息态活动），或分析了冷漠严重程度与神经影像学指标的相关性；以Talairach或蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间坐标形式报告结果。排除标准包括：非原创研究；未报告坐标系；采用感兴趣区分析的研究；涉及动物实验的研究。为避免来自不同出版物重叠患者样本的数据重复，仅保留样本量最大、信息最全面的研究进行分析。两名研究者独立进行文献检索、筛选和数据提取，任何分歧通过与第三位研究者讨论解决。
规范性静息态功能磁共振成像数据获取与预处理
我们使用了来自人类连接组计划(HCP)1200名受试者数据发布的1093名健康成年人（594名女性；平均(SD)年龄28.78(3.69)岁，范围22-37岁）的规范性功能连接组。HCP参与者无MRI禁忌症、当前精神或神经障碍、近期使用精神药物、怀孕及头部外伤史。所有既往研究中的坐标均使用已建立的工具转换为MNI空间。
本研究使用了来自HCP的静息态功能磁共振成像(fMRI)数据，在3T西门子Skyra系统上获得。静息态fMRI数据使用SPM12软件和脑成像数据处理与分析(DPABI)工具箱进行预处理。丢弃每个参与者扫描的前10个时间点以利于信号平衡和适应扫描噪声。校正剩余时间点的层采集时间差异，随后进行头动校正。回归分析用于去除混杂效应，纳入线性漂移、估计的Friston-24头动参数、过度运动的帧（帧位移>0.5mm）以及全局平均信号、白质和脑脊液信号等协变量。数据集经过带通滤波以保留0.01至0.1Hz的频率。最后，所有功能数据在MNI空间中使用高斯核（全宽半高=6×6×6mm3）进行空间平滑。
功能连接网络映射(FCNM)分析
我们采用FCNM方法来确定文献中报告的PD-A相关脑区改变是否映射到一个共同的脑网络。对于文献检索中确定的每个对比，以报告的有显著差异的坐标为中心，生成半径为4mm的球体，然后合并形成对比特定的种子掩模。随后，基于1093名健康HCP参与者的预处理静息态fMRI数据，通过计算每个对比种子的平均时间序列与所有剩余脑体素时间序列之间的皮尔逊相关系数r，并为每个参与者生成功能连接(FC)图。对参与者层面的FC图进行体素水平的单样本t检验，以确定在规范性样本中与每个对比种子持续显示正FC的脑区。在p<0.05阈值下，组水平的t图使用体素水平的错误发现率(FDR)方法进行多重比较校正，随后二值化。最后，将所有纳入对比对应的二值化连接图叠加，形成网络概率图。该图随后在60%重叠阈值下进行阈值化（即与至少60%的对比种子相连的区域），以描绘PD-A相关的脑网络。
与经典脑网络的关联
为了增强可解释性，我们分析了识别出的PD-A相关网络与八个已确立的经典脑网络之间的空间重叠。视觉网络、躯体运动网络(SMN)、背侧注意网络(DAN)、腹侧注意网络(VAN)、边缘网络、额顶网络(FPN)和默认模式网络(DMN)是Yeo等人定义的七个皮层网络。人脑网络组图谱用于描绘皮层下网络。皮层下网络主要包括杏仁核、海马、基底神经节（包括尾状核、壳核、苍白球、伏隔核）和丘脑。我们通过计算每个PD-A相关网络与每个经典网络之间的重叠体素比例（相对于相应经典网络内的总体素数）来量化这些空间关系。
结果
纳入研究与样本特征
经过系统文献检索和筛选，共纳入24项研究（提供195个激活焦点），涉及1206名PD患者，其中606名被诊断为冷漠(PD-A)，600名不伴冷漠(PD-NA)。在分析方法上，10项研究进行了组间比较，10项研究进行了冷漠评分与神经影像学指标的相关性分析，4项研究同时使用了两种方法。成像方式包括PET（n=9）和MRI（n=15），16项研究使用MNI模板，8项研究使用Talairach模板进行空间标准化。其中，7项使用结构MRI，聚焦于GMV或灰质密度改变；8项使用静息态fMRI，研究低频波动幅度、局部一致性、体素镜像同伦连接和FC等自发脑活动的变化；一项研究实施了任务态fMRI。
帕金森病伴冷漠的汇聚性功能连接相关
应用FCNM方法，整合来自24项研究的PD-A功能与结构相关坐标与HCP规范性连接组，揭示了与PD-A相关的汇聚性功能连接模式。这些功能连接模式涉及广泛分布的脑区，主要包括双侧额下回、双侧前脑岛、双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)、双侧尾状核和双侧丘脑（p<0.05，FDR校正）。
与经典脑网络的关联
对PD-A相关异常功能连接与经典脑网络之间空间重叠的分析表明，该网络对特定系统有优先涉及。该网络与腹侧注意网络(VAN)的重叠最高，主要对应于双侧额下回和双侧前脑岛（重叠比例：34.05%）。与额顶网络(FPN)也观察到显著重叠，主要涉及双侧DLPFC（重叠比例：24.89%）。此外，与皮层下网络也存在显著重叠，主要涉及双侧尾状核和双侧丘脑（重叠比例：28.47%）。与其余经典网络（视觉、SMN、DAN、边缘网络和DMN）的重叠比例均低于10%。
稳健性分析
使用半径为1mm和7mm的种子球重复进行的FCNM分析，产生了与使用标准4mm半径球体获得的网络模式在拓扑结构上相似的结果。此外，当使用1mm和7mm半径的球体复制FCNM程序时，经典网络的参与模式保持一致。
讨论
据我们所知，本研究首次将FCNM与来自HCP的大规模人脑连接组数据相结合，证明PD中冷漠的异质性功能和结构相关映射到共同的脑网络。我们的分析显示，先前文献中确定的异常脑区确实映射到一个特定的网络，该网络涵盖了腹侧注意网络(VAN)（特别是双侧额下回和双侧前脑岛）、额顶网络(FPN)（双侧DLPFC）和皮层下网络（双侧尾状核和双侧丘脑）内的关键节点。重要的是，这些发现具有很高的稳健性，主要网络定位（源自4mm半径种子球体）在使用1mm和7mm半径的验证分析中得到一致复制。
本研究的一个主要发现是，PD-A相关的功能和结构改变显著映射到皮层下网络。皮层下网络，主要包括基底神经节、丘脑、杏仁核和部分小脑核，对于调节运动控制、情绪和认知至关重要。越来越多的证据表明，PD-A的神经基础可以被概念化为一个始于皮层下区域并导致广泛网络解体的功能衰退的多层机制。PD-A的出现越来越多地归因于额-纹状体-边缘环路的中断，这严重破坏了奖励评估、情绪处理和目标导向行为的神经计算。在多巴胺能变性的驱动下，该环路经历了结构萎缩之前的功能失活进程。早期证据表明，该环路内的关键节点（如尾状核）表现出功能连接减弱和低灌注。随着疾病进展，连接纤维束的微观结构破坏和灰质改变加剧了这种情况。至关重要的是，这种内部解体导致动机网络作为一个“网络枢纽”的功能失效，破坏了与皮层执行控制网络的有效信息交换。具体而言，动机和情绪信号的“自下而上”传输受到阻碍，使得大脑的决策系统缺乏有效的驱动力。因此，PD中的冷漠不应被视为一个孤立的症状，而应被视为一个病理过程的终点，在该过程中，皮层下网络崩溃并与外部网络隔离，导致目标导向行为的严重缺陷。
在我们的研究中，尾状核和丘脑成为与PD-A相关的皮层下网络中关键的功能障碍枢纽。尾状核作为基底神经节的关键组成部分，控制运动控制、学习记忆、奖励动机和执行功能。大量神经影像学和神经递质研究表明，PD-A个体经常在尾状核内表现出灰质体积减少、功能连接降低和多巴胺能传递受损。这些结构和功能异常导致奖励-动机环路的中断，进而引发兴趣丧失和主动性缺乏等冷漠症状。因此，尾状核的病理代表了PD-A发展的核心神经基础之一，突显了其对于早期识别和干预的重要性。丘脑在皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)环路中作为中枢枢纽和网关发挥着关键作用，通过从基底神经节向前额叶皮层传输信号来监督动机、规划和目标导向行为的调节。尽管一项研究发现冷漠与丘脑背内侧的萎缩有关，但其他研究报告称这种萎缩与冷漠和冲动控制障碍的共现有关，而非纯冷漠，或发现冷漠组没有显著的萎缩。此外，冷漠的严重程度与丘脑（特别是其内侧和腹侧部分）代谢活动的显著降低密切相关，这种功能衰退的根源在于丘脑与其上游和下游伙伴（如前额叶皮层）在动机环路中的结构和功能连接的破坏。这种网络破坏的根本原因是中脑边缘系统的多巴胺能功能障碍，它直接损害了丘脑处理和传输信号的能力，使其成为“低多巴胺能综合征”的关键解剖学靶点，最终阻碍了动机信号的有效上游传输，导致冷漠的临床表现。
我们的研究还发现PD-A相关的网络改变显著汇聚于额顶网络(FPN)。FPN作为人脑中高阶认知功能的核心枢纽，主要负责产生和维持动机行为，包括动机调节、目标设定、注意力控制、行为规划和执行。越来越多的证据表明，FPN的功能和结构破坏构成了PD中冷漠的主要神经生物学基础。在功能层面，PET研究显示额顶区域葡萄糖代谢降低，而功能磁共振成像研究揭示了FPN网络内部连接性减弱和网络间信息整合受损，这些发现与冷漠的发生密切相关。在结构上，冷漠的严重程度与额顶皮层灰质萎缩以及连接关键FPN节点的白质纤维束完整性降低显著相关。该网络的破坏可能会损害行为主动性和动机，从而为PD中冷漠提供了机制解释，并为改进诊断和干预提供了基础。
背外侧前额叶皮层(DLPFC)是FPN的一个关键节点，涉及工作记忆、注意力控制、目标导向规划、决策和自我监控等高阶认知功能。在与PD相关的冷漠背景下，DLPFC功能和结构异常被广泛认为是该症状的关键神经基础。大量结构和功能神经影像学研究发现，伴冷漠的PD患者通常在DLPFC表现出灰质体积减少和代谢降低。这些损伤直接影响目标导向行为的产生和维持，导致缺乏动机和主动性降低等冷漠临床表现。这种功能不足源于支持DLPFC功能的额叶-皮层下通路信号传递中断，这是由多巴胺和乙酰胆碱等关键神经递质系统的变性驱动的。
我们的研究结果进一步表明PD-A相关的异常显著映射到腹侧注意网络(VAN)。VAN包括颞顶联合区和腹侧额叶皮层，通常参与刺激驱动的注意力控制。大量神经影像学和临床研究表明，VAN的结构和功能改变与冷漠的发展密切相关。在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等各种神经退行性疾病中，伴冷漠的患者通常在VAN相关区域表现出灰质萎缩、代谢降低和网络连接减弱。这些缺陷导致动机处理能力减弱以及对环境和情绪刺激的敏感性降低，表现为主动性减弱、兴趣丧失和情感迟钝等经典冷漠症状。我们的分析进一步确定了前脑岛和额下回是PD-A中涉及的VAN内的关键功能障碍节点。前脑岛是人脑中的一个关键整合枢纽，它将内感受信号与情绪和认知信息融合，以产生主观情绪意识。在PD背景下，大量证据表明伴冷漠的PD患者在前脑岛存在明确的病理变化，包括结构性灰质萎缩、白质纤维束微观结构破坏和异常代谢活动。
在VAN内，额下回是前额叶皮层的主要组成部分，参与情绪调节和处理。它与基底神经节、丘脑和边缘系统一起，构成了额叶-纹状体-边缘动机环路的重要组成部分，这对于维持个体的主动性和内在驱动力至关重要。在PD-A患者中，大量的神经影像学和神经心理学证据表明，额下回经历了灰质体积减少和结构萎缩，葡萄糖代谢降低，以及与该环路内其他节点间的功能连接减弱。至关重要的是，这些异常都与冷漠症状的严重程度显著相关。总之，额下回和前脑岛的功能障碍代表了PD中冷漠的基本神经生物学基础，突显了它们作为早期诊断和干预关键靶点的潜力。
总而言之，我们的研究结果表明DLPFC和额下回是神经调控干预（如经颅磁刺激）的易于靶向的节点。事实上，这些靶点的临床相关性已被其在改善PD症状方面公认的疗效所强调。这为基于网络的治疗策略提供了令人信服的理由：刺激这些位点可能不仅改变局部神经元活动，还可能全局性地重新平衡冷漠网络，从而可能解锁比传统单一靶点方法更大的临床收益。前瞻性地，患者脑深部电刺激电极放置位置与该网络之间的连接谱可能提供显著的临床效用，用于预测治疗效果或对冷漠作为不良后果的风险进行分层。
局限性
在解释本研究结果时，应考虑几个局限性。首先，分析依赖于从已发表研究中提取的基于坐标的数据，这代表了一个汇总统计量（峰值位置），与使用完整统计图或个体参与者数据的分析相比，固有地丢失了空间信息。这种基于坐标的方法是相关性的，无法在识别的网络与PD-A相关的功能结构改变之间建立因果关系。其次，我们使用了来自健康成年人（HCP数据集）的规范性连接组来绘制与PD-A功能结构改变相关的网络。虽然这是网络映射中的标准做法，并且有证据表明样本选择通常对网络定位的拓扑结构影响最小，但使用与PD-A人群更匹配的样本衍生的连接组可能会产生略微不同的结果，尽管先前的工作表明拓扑差异通常很小。第三，输入坐标来自采用不同成像方式（PET、结构MRI、静息态fMRI、任务态fMRI）和分析技术（如GMV、任务激活、各种静息态fMRI指标）的研究。虽然FCNM旨在识别尽管存在这种异质性但仍存在的汇聚，但这些差异不可避免地会引入噪音，并可能掩盖更微妙或更具体的网络效应。具体而言，纳入研究的数量不足以允许基于成像方式的稳健亚组分析，这阻碍了我们探索可能与功能与结构改变相关的潜在不同网络模式。此外，原始研究在冷漠和PD的诊断标准、样本量以及对潜在混杂因素（如认知障碍、抑郁、用药状态）的控制方面存在差异，这也可能增加输入数据的异质性。第四，方法学选择，如坐标球体的半径（尽管敏感性分析显示了稳健性）和用于定义最终网络的概率阈值（60%），代表了特定参数。探索替代参数可能会提供进一步的见解，但这超出了本次初步网络定位的范围。第五，当前分析没有纳入原始研究中的阴性结果，也无法在初始选择标准之外根据质量指标或样本量对研究进行加权。发表偏倚（倾向于支持阳性发现）的潜在影响不能完全排除。第六，本研究的一个显著局限性是采用严格定义的纯冷漠的纳入研究数量很少，这妨碍了对共病影响的稳健亚组分析。第七，本研究的一个核心局限性是原始文献存在显著异质性，这反过来限制了我们的分析方法。各研究在冷漠诊断标准上的差异迫使我们依赖于一个规范性年轻成人连接组，这是一个必要的简化，没有模拟年龄或疾病特异性的网络变化。因此，虽然识别出的网络为临床转化提供了一个有前景的基础，但其在指导经颅磁刺激/脑深部电刺激靶向方面的拟议应用应被视为一个需要严格前瞻性验证的初步假设。最后，虽然我们的网络定位方法提供了一个统一框架，但识别出的网络代表了与PD-A中报告的改变部位功能连接的区域。这些网络组件与PD中多层面冷漠症状之间的精确病理生理学机制联系值得进一步研究，理想情况下应通过结合多模态神经影像学、详细临床表型分析和纵向评估的前瞻性研究来进行。
结论
总之，我们的研究结果表明，PD中冷漠的脑功能与结构相关汇聚于涉及腹侧注意网络(VAN)、额顶网络(FPN)和皮层下环路的分布式网络。网络参与的识别强调了动机、执行和注意过程在冷漠表现中的相互作用，突出了该综合征的多系统性本质。这种网络定位方法提供了一个全面而统一的框架，可能有助于调和先前研究PD-A神经生物学基础的不一致性，并可能提高该领域研究的可重复性和转化潜力。未来的研究现在应通过采用疾病特异性连接组的大规模、标准化研究，专注于从临床上验证该网络作为预测性生物标志物和治疗靶点。
