《Frontiers in Endocrinology》：Real world experience with [68Ga]PentixaFor PET/CT in Primary Aldosteronism using newly developed harmonized diagnostic criteria
引言
原发性醛固酮增多症(PA)是最常见且可治愈的高血压病因之一，其在高血压患者中的全球患病率估计在5%至14%之间。尽管证据表明，与原发性高血压相比，PA导致终末器官损伤的风险更高，但其诊断率仍然极低，约有98%的预期病例未被诊断和治疗。肾上腺静脉采血(AVS)是目前区分单侧PA（可通过手术治愈）与双侧疾病（需终身药物治疗）的金标准诊断手段。然而，AVS是一种有创且技术上有挑战性的操作，并非总能得到确定性的结果。此外，该操作需要暂停可能产生干扰的药物，这也可能阻碍患者完成通向潜在治愈的诊断路径。
肾上腺的分子成像为促进疾病分型和优化PA的治疗选择提供了一种有前景的非侵入性替代方案。特别是[11C]Metomidate(MTO)PET在前瞻性、患者内设计的MATCH临床试验中已被证明不劣于AVS。然而，碳-11的短半衰期（20分钟）限制了其仅能在拥有现场回旋加速器的中心使用。因此，半衰期更长的其他放射性配体也引起了关注，包括[18F]CETO以及靶向C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)的示踪剂[68Ga]PentixaFor。后者可通过镓发生器生产，因此不一定需要回旋加速器。最近发表的两篇系统性综述综合了其在中国PA队列中应用的相当多证据。然而，异质性的采集和报告方案导致了已发表诊断准确性的巨大差异，所提出的用于指导肾上腺切除术的“最佳”定量PET指标在不同中心间无法复现。正如最近为MTO所提出的，统一的诊断标准可能有益于决策，特别是在推荐单侧肾上腺切除术的信心方面。
方法
本研究旨在报告统一的PET/CT判读标准，以及[68Ga]PentixaFor PET/CT用于PA分型的真实世界经验，评估所报告的PET/CT判读标准对阅片者间一致性的影响，并评估[68Ga]PentixaFor PET与完整或部分AVS结果结合如何影响当前临床实践。
患者队列
在2023年11月至2025年1月期间，35名连续确诊的PA患者在本中心接受了[68Ga]PentixaFor成像。所有患者均签署了包括PET/CT在内的干预和诊断程序的书面知情同意书。本研究为回顾性研究，获得了机构研究委员会的批准。
诊断
所有患者均有记录的醛固酮-肾素比值(ARR)升高，高于本地参考值>20[ngL-1/ngL-1]，并在检测前适当暂停了已知会导致假阳性结果的干扰药物。在28名患者（80%）中，PA诊断通过盐水输注试验证实。在其余7名患者（20%）中，根据2016年内分泌学会标准，通过不可检测的肾素浓度、自发性低钾血症和血浆醛固酮浓度>200pg/ml确立了诊断。
临床护理与结局
当地多学科团队（核医学医师、放射科医师和内分泌科医师）基于PET/CT和AVS结果（22名患者可获得）的综合结果给出治疗建议。根据原发性醛固酮增多症手术结局标准，在术后至少6个月对手术结果进行分析。所有患者护理均遵循本地和国际临床指南。
AVS
亚组中的22名患者也接受了AVS，操作未使用促肾上腺皮质激素刺激。当选择性指数>2（与同时采集的下腔静脉样本相比）时，认为插管成功。在常规临床实践中，双侧成功插管导致侧化指数>2被解读为单侧疾病。如果仅单侧肾上腺静脉插管成功，对侧抑制指数<1也解读为提示单侧疾病。没有对侧抑制的单侧插管结果不用于排除任何分型。
结合PET/CT和AVS结果的统一评分矩阵以标准化方式对AVS结果进行评分：评分0，未做AVS或无信息性发现；评分1，单侧肾上腺静脉插管成功，其醛固酮/皮质醇比值>下腔静脉比值；评分2，双侧插管成功，侧化指数>2但对侧静脉醛固酮/皮质醇比值>下腔静脉比值，或单侧插管成功但其醛固酮/皮质醇比值<下腔静脉比值；评分3，双侧插管成功，侧化指数>2且对侧静脉醛固酮/皮质醇比值<下腔静脉比值。这个评分系统与pet>
[68Ga]PentixaFor成像与图像分析
使用具有飞行时间技术的PET/CT扫描仪进行成像。每名患者接受约2.5 MBq/kg体重的[68Ga]PentixaFor。所有PET衍生的定量分析均基于全身采集，平均注射后76分钟进行。PET图像使用迭代重建配合飞行时间分析进行重建。所有扫描均由两名本地核医学医师进行视觉和半定量评估，计算最大标准化摄取值(SUVmax)，并在电子报告表中记录PET/CT得出的最可能的PA分型。如果先前没有，则在PET/CT扫描仪上进行上腹部增强CT检查。
PET的回顾性重评与统一的PET判读标准
随后，所有PET/CT扫描由一个外部专家中心重新判读，对AVS结果、初始本地报告和术后结果设盲。每例扫描根据统一评分矩阵被分类为单侧疾病的低、中、高概率。该矩阵是针对[68Ga]PentixaFor调整的版本，最初为MTO PET/CT开发并验证。统一的PET/CT侧化标准如下：
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双侧疾病（评分0）：对称的[68Ga]PentixaFor摄取，表明明确的对称双侧疾病。
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单侧疾病低概率（评分1）：可见单侧结节但无相应的不对称[68Ga]PentixaFor摄取，或有不不对称摄取但无相关可见结节且SUVmax比值<1.4。
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中等概率（评分2）：可见结节伴不对称[68Ga]PentixaFor摄取但SUVmax比值<1.4，或不不对称摄取且SUVmax比值>1.4但无相关可见结节。
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高概率（评分3）：可见结节且有一致的非对称[68Ga]PentixaFor摄取，并且SUVmax比值>1.4。
在该外部评估之后，本地团队使用相同的统一标准，在对外部报告设盲的情况下，进行了重新评估。评估了本地和外部报告在使用统一标准前后的相符性。
结果
队列特征
患者扫描时的平均年龄为45岁，49%为女性。28名患者（80%）在CT或MRI上观察到肾上腺异常。21个肾上腺的平均病变大小为12.2毫米，另有17个肾上腺报告为粗大。
[68Ga]PentixaFor PET与AVS结果
根据初始本地判读，18名患者（51%）被解读为单侧疾病。外部审查将11/35（31%）评为单侧PA高概率，10/35（29%）为中等概率。初始本地报告与外部专家判读的相符率为28/35（80%）。
在本地团队使用新开发的统一标准进行第二次审查后，相符率增加到33/35（94%）。在其余两例中，仅有一个中心给出了中等概率；经过讨论后达成共识。
在22名也接受AVS的患者中，12名（55%）实现了双侧插管成功。根据本地AVS标准，10/22（46%）符合单侧疾病标准。在这10例单侧AVS病例中，PET在8例中显示了对同侧的单侧疾病的高、中或低概率。PET/CT图像示例展示了每个PET评分组的情况。IVC resulting in an AVS score of 1. PET/CT showed clear unilateral disease (score of 3) and guided partial left adrenalectomy of a 15 mm APA with complete biochemical and clinical success. (B) Failed right adrenal vein cannulation; left A:C ratio > IVC again results in an AVS score of 1. PET/CT - initially interpreted as unilateral PA - retrospectively yielded a PET/CT score of 2 to the same side. Consequently, if medical therapy was not well tolerated, concordant AVS and PET/CT findings would have supported counselling about a potential left-sided intervention, with the standardized matrix score transparently conveying the confidence level. The patient declined surgery and continued medical treatment. (C) AVS with lateralization index > 2 but no contralateral suppression results in an AVS score of 2. The PET/CT score of 1 supports the suspicion of asymmetric but bilateral disease enabling a discussion about potential treatment selection similar as in B). The patient declined surgery. MIP, maximum intensity projection; AVS, adrenal vein sampling; A:C ratio, aldosterone-to-cortisol ratio; IVC, inferior vena cava; R, right; L, left.">
总计，AVS和[68Ga]PentixaFor PET在17/22（77%）的患者中对非对称疾病（同侧侧化）或双侧疾病的判断一致。在四名患者中，AVS提示至少中等概率的单侧疾病，而PET提示双侧疾病。在其余一例中，PET和AVS提示了相反侧的单侧疾病。
两例AVS操作发生不良事件（腹膜后血肿、感染）。没有与PET/CT相关的不良事件。
结合[68Ga]PentixaFor PET与AVS数据
将AVS数据与PET结果结合后，诊断单侧疾病的高信心从10/22（46%）增加到12/22（55%）患者。另有六名患者达到推荐手术的中等信心水平。
术后结局
到分析时，十二名患者接受了手术，并在肾上腺切除术后至少6个月评估了PASO结局：3例基于AVS，1例基于PET和AVS，8例基于PET。根据术后至少6个月的PASO标准，基于PET手术的8名患者中有6名实现完全生化缓解，基于AVS的3名患者中有2名，基于两种模式的1名患者实现完全生化缓解。两名患者显示部分生化缓解；一名PET指导的患者（单侧疾病中等概率）显示生化不成功。
所有手术患者在评分矩阵中的路径，按其生化结局分组展示。
10/12切除标本可获得CYP11B2免疫组化。应用HISTALDO标准，鉴定出5例经典病理和5例非经典病理模式。结局因组织病理学亚型而异：5/5经典病理患者实现完全生化成功，4/5观察到完全临床成功。在非经典病例中，2/5实现完全生化成功，2/5部分，1/5不成功；临床完全成功1/5，部分成功4/5。
APA的SUVmax比值往往高于MAPN。最大病变大小与SUVmax和SUVmax比值呈低度、非显著相关。
基于PET高度推荐手术的信心，更常产生经典病理：4/5经典病例PET评分为3，而非经典病例为1/5。基于PET切除的最小病变是一个8毫米的APN。在两例基于AVS但PET提示双侧疾病的肾上腺切除中，组织病理学显示直径达1毫米的MAPN。
讨论
PET判读
自2018年首次报道[68Ga]PentixaFor PET作为可视化APA的非侵入性方法以来，多项研究记录了其高诊断性能。然而，在最佳临界值和报告的灵敏度/特异性方面存在相当大的差异。已提出的半定量参数包括：病变本身的SUVmax、病变/肝脏SUVmax比值、病变/同侧肾上腺SUVmean比值、病变/对侧肾上腺SUVmean比值以及病变/对侧肾上腺SUVmax比值。四项最大的研究并未报告使用肝脏摄取进行标准化的半定量参数比视觉分析或基于肾上腺SUV的分型具有更高的区分价值。目前最大的研究显示，SUVmax比值临界值1.5和视觉分析具有最高的诊断性能。
已报告的半定量参数最佳临界值存在很大差异，这可能取决于不同的成像协议。此外，必须考虑到所用特定PET系统（模拟与数字扫描仪、空间分辨率差异、供应商特定的重建算法）的显著影响。因此，在应用半定量PET参数时，遵守EANM EARL认证标准等统一方案非常重要。SUVmean计算在不同中心的差异也可能导致变化。基于两个肾上腺SUVmax的比值被用于[68Ga]PentixaFor PET。这种方法已被证明对于PA中的其他示踪剂在多个中心具有高度可靠性。此外，与临床常规中的SUVmean计算相比，基于两个SUVmax的比值不易受中心或报告者特定影响。
在本系列中，统一的PET判读标准将机构间相符率从80%提高到94%。尽管McNemar检验的p值未达到显著水平，但这可能受限于队列规模和少数不一致判读。因此，一致性的提高强调了标准化方法如何能增强PET的可靠性，使临床医生更有信心指导进一步的诊断评估和后续治疗选择。
PET与AVS
已发表数据中与AVS的相符率在50%至90%之间，大多数研究显示为60-75%，即使AVS成功率高达98%。PET与AVS之间相对较低的相符率，以及相似的手术成功率，呼应了早期关于MTO PET的发现。这表明AVS和PET在未来PA分型中可能具有互补而非相互排斥的作用，突出了系统性地结合两种检查信息的必要性。在PET和AVS均独立提示长期术后改善概率较低至中等的情况下，可能的诊断是对称侧占优势的双侧疾病。然而，对于药物治疗存在挑战的患者，仍可考虑肾上腺切除术、消融或选择性动脉栓塞等干预措施。重要的是，仅依赖一种方式可能会妨碍一些患者对这种终身疾病的进一步治疗选择做出知情的共同决策。
鉴于目前关于每种诊断方式最佳选择标准的知识有限，适合肾上腺切除术的患者可能需要同时进行PET和AVS，以防止在仅使用一种方式时被错误分类为双侧疾病。前瞻性试验需要在参与者中纳入这两种方式，以确定每种方法的真实诊断准确性，或比较新型示踪剂。
临床决策
在临床实践中，识别哪些患者亚组最能从PET中受益至关重要。本研究结果与涉及100名和208名患者的两项试验一致，报告了对于直径≥10毫米的病变，PET具有更高的诊断确定性。两项研究在单侧PA患者中证明了SUVmax与病变直径之间存在显著相关。两例仅在AVS上识别为单侧的病例在解剖成像上显示肾上腺形态正常，这可能反映了[68Ga]标记示踪剂由于其更高的能量和更长的正电子射程而导致的空间分辨率有限。相比之下，具有更有利衰变特征和更低正电子能量的[11C]或[18F]提供了更优的空间分辨率，可能改善小病变的检测。
相反，两项研究报告[68Ga]PentixaFor PET对<10毫米的病变比对≥10毫米的病变具有更好的诊断性能，假设较小的结节具有更高的CYP11B2表达，而CYP11B2表达与CXCR4相关。需要进一步的研究来比较靶向CXCR4或CYP11B2的[18F]标记示踪剂与AVS和[68Ga]PentixaFor PET，以解决这些差异。同时，数字PET系统及其重建参数的改进可能会提高亚厘米级病变的检出率。
局限性
这项报告常规收集的异质性临床数据的回顾性研究有几个限制推广性的局限性。只有12/35（34%）的患者接受了肾上腺切除术并有可用的PASO随访，而在22/35（63%）接受AVS的患者中，仅55%实现了双侧插管成功。因此，所提出的统一PET/CT判读标准并非主要源自这个小队列，而是改编自先前使用[11C]MTO PET的经验以及对现有[68Ga]PentixaFor文献的系统评价。将这些标准应用于本队列说明了潜在的使用场景——提高对一种新兴示踪剂的报告、阅片者间一致性以及潜在的临床决策——而非构成最终验证。在更广泛使用所提出的标准之前，需要进行明确的临床效用评估，这需要更大规模、最好是前瞻性的、有手术验证、标准化随访和HISTALDO相关性的队列。
此外，本队列与当前[68Ga]PentixaFor文献中的大多数队列一样，可能并未反映PA的全谱。转诊进行PET和/或AVS的患者是一个经过选择的亚组，其单侧疾病的验前概率较高，且通常具有更明显的PA表型，因为这些检查仅在患者经过严格咨询、并在确认单侧疾病时考虑肾上腺切除术后才应进行。特定PA亚组（如多灶性、弥漫性疾病和较温和表型）的代表性有限，也可能限制所提出标准的推广性。
结论
本研究数据与先前发现一致，强化了[68Ga]PentixaFor PET/CT作为AVS的非侵入性补充模式用于PA分型的潜力。结合（部分）AVS和PET的结果可以扩大获得确定性治愈的机会。如果得到验证，所提出的判读标准最终可能允许[68Ga]PentixaFor PET/CT在PA患者的一个亚组中取代AVS。需要进一步的研究来确认和完善统一的PET标准，
