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本文系统阐述了感觉衰退与Tau蛋白病理在阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）中的关联，指出嗅觉、视觉、听觉等功能障碍不仅是ADRD的早期症状，也可能是其风险因素。文章深入探讨了不同Tau异构体在各感觉通路中的特异性表达，及其在“感觉感受质”（sensing qualia）和疾病发展中的潜在作用，为基于感觉评估的早期诊断和干预提供了新视角。
感官衰退：神经退行性疾病的前哨与Tau蛋白的作用
引言：衰老、感觉与神经退行
与年龄相关的感觉衰退是衰老过程中的常见现象，而越来越多的证据表明，这种感觉功能下降是罹患阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等相关痴呆（ADRD）高风险状态的早期征兆。有意思的是，在ADRD的早期阶段，tau蛋白的异常沉积也出现在感觉相关脑区，这提示感觉衰退与神经病理变化之间可能存在共同的生物学基础。从味觉、嗅觉的减弱，到视觉、听觉（在退行早期）乃至触觉的变化，这些感觉缺陷都与疾病进展息息相关。那么，个体对外部环境感知的差异，是否能够解释认知障碍患者的行为多样性？感觉功能障碍能否超越“症状”范畴，成为潜在的致病风险因子？这篇综述聚焦于此，探讨感觉功能改变及其在神经退行性疾病（如ADRD）发展中的贡献，并特别关注tau蛋白在其中扮演的角色。
个体差异、感受质与环境交互
人类并非以统一的方式与环境互动。我们通过感官体验世界，接收到的信息经过个人特质的“过滤”，被处理、储存，并塑造未来的行为。这种基于个人感知环境形成的记忆系统，能够影响当下的计划性行为。早在19世纪，F. Galton就指出，感觉功能的差异可显著影响行为。为了解释感官信息处理中的个体差异，学界引入了“感受质”（Qualia）的概念，即构成心理体验（如感觉、知觉）本质的主观特性，例如疼痛的体验、葡萄酒的味道、天空的颜色等。感受质可能在细胞水平上，由参与不同感觉通路的各类神经元及其表达的特定蛋白（如tau蛋白）所调制。
关于感受质的存在、测量及其在病理学中的角色，一直是哲学、心理学和神经科学交叉领域的课题。我们关注“感觉感受质”（sensing qualia）这一概念，它指向可通过分析感觉反应来测量的、诸如味觉、视觉、听觉或嗅觉的定性差异。尽管定义尚未统一，但这为讨论提供了框架。个体间大脑的差异可能源于遗传变异，例如，小鼠对相同气味刺激的行为差异，或人群中嗅觉感知的遗传多样性。而感觉通路缺陷可能导致感受质功能障碍，如康定斯基的联觉现象。
感觉感知中神经蛋白的角色
在细胞层面，参与不同感觉通路的各种神经元至关重要，而单一蛋白的不同亚型或翻译后修饰可能对外部刺激的处理产生特异性影响。tau蛋白便是这样一个例子，它被证明与感觉接收和处理有关。例如，在tau基因敲除小鼠中，tau蛋白的缺失会导致嗅觉缺陷。这提示，tau蛋白不仅与痴呆等高级认知功能障碍相关，也可能直接影响基本的感觉功能。
不同感觉神经元中的Tau蛋白异构体
不同类型的感覚神经元表达特定的tau蛋白异构体，这表明感觉处理存在特化的分子适应机制。这些差异化的表达模式可能与不同感官系统在神经退行性疾病中的选择性易损性有关。
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视觉：在视网膜中发现了包含外显子4a的大tau（Big Tau）异构体。此外，在病理条件下，还检测到tau蛋白罕见的翻译后修饰，如瓜氨酸化。
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触觉：负责传递触觉、痛觉和温度刺激的感觉神经元中表达大tau异构体。背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）神经元是连接外周神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）和中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的关键界面。
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嗅觉：在嗅球中，0N4R tau异构体约占总tau的80%，而0N3R tau异构体在年轻的嗅觉神经元中占主导。这表明，衰老或神经元成熟可能伴随着含有外显子2或外显子2和3的tau异构体的减少。
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味觉：在味蕾的神经上皮细胞中（功能类似感觉神经元）表达tau蛋白，主要存在于II型和III型味觉细胞中，而I型细胞则富含淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）。
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听觉：与其他感觉模态一样，在听觉系统中也描述了tau蛋白磷酸化的差异，其中一些与神经退行性疾病中观察到的变化相似。
感觉功能障碍与神经退行性疾病的关联
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，其特征性病理改变包括由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑，以及由高度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结。Tau蛋白病理与注意力、学习和记忆等高阶认知过程密切相关，即使在疾病早期阶段（低Braak分期）也是如此。感觉功能障碍可能促进了这种相关性。值得注意的是，tau病理主要源于修饰后tau蛋白的毒性功能获得，而非其缺失。然而，tau基因敲除小鼠模型的研究强调了位于树突棘的tau蛋白在神经细胞（包括感觉神经元）与外界环境互动过程中的重要性。同时，音乐（听觉）等感官体验可能在情绪记忆的发展中起作用。
阿尔茨海默病中的感觉缺陷
记忆问题通常是AD的早期迹象，但感官（视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉）的衰退或改变是另一个早期且常被忽视的征兆，可能预示着神经退行过程的启动。Tau蛋白作为树突棘中的一种蛋白质，可以调节突触传递，因此tau病理不仅与痴呆或意识受损有关，也与嗅觉、视觉、听觉、触觉和味觉等感觉功能障碍相关。
不同感觉系统中的Tau蛋白病理
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嗅觉障碍：嗅觉障碍已在AD患者甚至轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）阶段被观察到，并随着AD病程的进展而恶化。评估嗅觉可能作为痴呆发展的早期标志物。嗅觉信息处理不仅涉及嗅皮层等区域，还涉及杏仁核、内嗅皮层、海马等通常不与嗅觉直接关联的脑区，这些区域在气味识别、效价和记忆中起作用。鉴于AD的tau病理与内嗅皮层和海马相关，嗅觉功能与AD之间存在潜在联系。Tau病理可见于嗅球，并与tau蛋白在181位点的磷酸化有关。
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视觉障碍：视力障碍已被提议作为痴呆发展的潜在标志物，并被认为是14个可改变的痴呆风险因素之一。研究表明，视力较差的老年人痴呆发病率更高。虽然枕叶（视觉皮层所在区域）在AD中通常不受损，但视觉障碍与痴呆的联系集中在视网膜，在AD和MCI中均已观察到视网膜病理变化，使其成为潜在的早期标志物。Tau病理与视觉功能障碍相关，影响视网膜和视神经，并与tau蛋白在217位点的磷酸化有关。此外，tau蛋白在209位精氨酸的瓜氨酸化修饰在视觉功能障碍相关的tau病理中增加，并与AD发展相关。
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触觉和味觉障碍：研究显示，与无痴呆的对照组相比，AD患者的总味觉评分以及舌头两侧的个别味觉评分均显著降低。衰老与味觉敏感性下降有关，类似嗅觉和视觉，味觉变化也被认为与痴呆进展相关。痴呆也会影响触觉，触觉受损与痴呆风险增加1.6%相关。此外，在痴呆中也观察到疼痛和温度处理的改变。触觉涉及与CNS和PNS相连的感觉神经元，例如DRG神经元。这些神经元在特定阶段表达小tau异构体，但其一个显著特征是大tau异构体的后期出现。小tau异构体（不含外显子4a）存在于CNS，而大tau（含外显子4a）存在于PNS。大tau异构体可能在tau相关病理中起保护作用，这表明触觉与痴呆或tau病理的联系可能较弱。然而，在AD中也观察到脊髓中的tau病理，涉及小tau异构体。在tau蛋白病小鼠模型中，表达突变人tau蛋白（Tau P301S）会导致条件性味觉厌恶的加速消退。有趣的是，在AD小鼠模型的味蕾细胞（II型和III型）中观察到了磷酸化的tau蛋白，而APP主要存在于I型味蕾细胞。
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听觉功能障碍：听觉可能是与痴呆及其前驱阶段最显著相关的感官。根据世界卫生组织的数据，听力损失者患痴呆的可能性是听力正常者的两倍，在严重听力损失的情况下，风险增加近五倍。年龄相关性听力损失是老年人最常见的听力障碍，也是痴呆和AD的一个可改变风险因素。进行性听力下降与年龄相关性听力损失个体中β-淀粉样蛋白和tau沉积增加有关。Tau病理与听力损伤之间的联系也已被报道。听觉反应涉及眶额皮层（Orbitofrontal Cortex, OFC）神经元，其由丘系和非丘系通路塑造。丘系通路将听觉信息导向听觉皮层，而非丘系通路则连接到包括海马在内的其他脑区。海马是AD中tau病理的关键部位，其tau蛋白在396位丝氨酸的磷酸化增加会促进长时程抑制（Long-Term Depression, LTD）。海马LTD与AD中的突触功能障碍有关。此外，LTD的诱导会增加tau蛋白在181和217位点的磷酸化。这些例子说明了tau蛋白相关功能障碍如何影响感觉处理。听力损失已被提议作为阿尔茨海默病等疾病的早期神经退行性生物标志物，可通过噪声测试进行评估。
讨论：从分子差异到个体化诊疗
环境感知由感官介导，在细胞水平上涉及表达不同蛋白质或同一蛋白质特定异构体的各类神经元。这些蛋白质（或异构体）参与感觉通路，并可能与痴呆等神经退行性疾病有关。个体感知环境的差异可能与特定蛋白质异构体（如tau）的表达有关。例如，嗅觉或听觉功能的损害与表达小tau异构体的神经元中的tau病理相关。相比之下，在某些触觉相关神经元中存在的大tau异构体可能对某些疾病提供部分保护。此外，识别环境刺激的能力与注意重要特征、学习和记忆等认知过程相关。这些特征因与感觉通路的联系而因人而异。例如，遗传变异、表观遗传修饰或不同的单倍型（如编码tau蛋白的MAPT基因）可影响不同脑区tau异构体的表达水平或类型。事实上，中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）表达不同的tau异构体，这可能导致CNS区域（如皮层和海马）比PNS对tau病理更易感。这些差异并非由于酪氨酸29等残基的修饰，而是由于特定外显子（如主要在PNS表达的外显子4a，它是“大tau”异构体的主要组成部分）的存在。研究表明，“大tau”可能无法以与小tau异构体相同的方式聚集。识别这些遗传或表观遗传变异可以增强神经退行性疾病的临床诊断，特别是当特定的tau异构体与特定感觉神经元的功能障碍相关时。在阿尔茨海默病等沿着连续谱发展的神经退行性疾病背景下，监测与tau病理各个方面相关的感覚障碍进展具有重要价值。将感觉功能评估（如嗅觉或听力测试）与记忆和注意力的认知测试相结合，可以支持痴呆的早期诊断。
结论
人类对环境的感知是一个复杂的、多因素的过程，涉及通过感官（感受质）检测外部信息。这个过程受到感觉输入以及整体大脑状态的影响。这一过程的缺陷可能会增加患痴呆症的风险。我们强调了感觉缺陷在阿尔茨海默病等痴呆症中的潜在作用，以及tau蛋白（各种tau蛋白病中公认的标志物）在神经退行中的参与。目前，阿尔茨海默病最重要的感覚缺陷风险是听力损伤，尽管最近的研究结果也提示嗅觉障碍可能扮演一定角色。好消息是，这些风险是可改变的，如果进行适当的临床研究、精准医疗、精准心理学和感觉测试，这些风险有可能被逆转，从而延缓疾病的发展。
