《Frontiers in Nutrition》：Association between lipoprotein combine index and all-cause and cardiovascular mortality in patients undergoing peritoneal dialysis: a multicenter retrospective cohort study
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本研究通过一项多中心回顾性队列研究，首次评估了脂蛋白综合指数（LCI）在腹膜透析（PD）患者中的预后价值。研究发现，基线LCI升高能独立预测PD患者的全因及心血管死亡风险增高，其关联在年轻患者（<60岁）中尤为显著。LCI整合了总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），较单一传统血脂指标更能反映动脉粥样硬化负担，为PD患者的个体化血脂管理与风险分层提供了新依据。
引言
心血管疾病（CVD）是腹膜透析（PD）患者死亡的首要原因，占该高危人群全因死亡率的很大比例。除了传统动脉粥样硬化风险因素外，PD患者还面临着独特的代谢挑战，包括来自透析液的长期葡萄糖吸收、持续低度炎症、残余肾功能（RRF）下降以及蛋白质-能量消耗。这些因素共同推动了动脉粥样硬化和血管损伤的加速。因此，临床上迫切需要能够反映综合脂质负担而非孤立成分的改良生物标志物，以增强PD人群的风险分层能力。
对于普通人群，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等传统指标长期以来一直是心血管风险评估的标准。然而，在终末期肾病（ESRD），特别是PD队列中，这些单个脂质指数的预后效用往往不一致且常呈现矛盾现象。例如，PD开始时较低的TC或LDL-C浓度被矛盾地发现与更高的全因死亡率相关，这常被归因于营养不良-炎症综合征。这些观察结果突显了依赖单一脂质测量来准确评估该特定患者人群心血管风险的固有限制。
近年来，综合了多种脂质成分的复合脂质指数，已成为预测心血管和全因死亡率的潜在更优指标。脂蛋白综合指数（LCI）就是这样一种指标，其计算公式为（TC × TG × LDL-C）÷ HDL-C。这个新颖的指数囊括了整体的致动脉粥样硬化负荷，同时考虑了HDL-C的反向调节作用。在非透析人群中的研究表明，LCI水平升高与冠状动脉疾病、颈动脉粥样硬化和不良心血管结局显著相关。其预测能力通常等于或超过TC/HDL-C或LDL-C/HDL-C等简单比率。尽管有这些初步的积极数据，但LCI在透析环境中的临床相关性仍未被探索。
接受PD的患者通常表现出独特的血脂谱：TG升高、HDL-C降低、LDL-C水平多变以及脂蛋白颗粒组成改变。这些改变源于透析特有的代谢挑战，特别是腹膜葡萄糖负荷、胰岛素抵抗和肝脏脂质代谢失调。此外，全身性炎症、氧化应激和RRF的逐渐丧失进一步损害了脂蛋白的清除，可能使传统的脂质指标在预测结局时可靠性降低。考虑到这种复杂的病理生理学，LCI很可能作为PD患者中血脂异常相关心血管风险的一个更敏感、更综合的衡量指标。
材料与方法
这是一项多中心回顾性队列研究，研究对象为中国六家三级PD中心在2005年1月至2021年12月期间开始PD的成年患者。研究遵循观察性研究的STROBE指南。符合条件的参与者是年龄≥18岁、以PD作为首次肾脏替代治疗并持续PD≥3个月的患者。排除标准包括：（1）既往接受过血液透析或肾移植；（2）活动性恶性肿瘤；（3）基线时有急性感染；（4）血脂数据异常值；（5）缺失计算LCI所需的基线血脂参数。
基线数据在PD开始时从电子病历中获得。人口统计学和临床变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）、收缩压和舒张压（SBP，DBP）、原发肾脏疾病、糖尿病、高血压、CVD病史以及药物使用（他汀类药物、阿司匹林、β-受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和钙通道阻滞剂）。PD特异性参数，如Kt/V、每周肌酐清除率（CrCl）和腹膜转运状态未被纳入，因为这些通常在PD开始后的随访期间测量。
实验室变量包括空腹血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C），以及血红蛋白、血清白蛋白（ALB）、尿酸（UA）、碱性磷酸酶（ALP）、钙、磷酸盐、C反应蛋白（CRP）、肌酐和RRF（通过24小时尿液收集估算）。所有检测均在每个中心的认证实验室使用统一方法和常规外部质量控制进行。LCI计算为（TC × TG × LDL-C）/ HDL-C，所有血脂值单位均为mmol/L。参与者根据基线LCI值被分为四分位数（Q1 - Q4），其中Q1表示脂质负担最低，Q4最高。四分位数的分界点使用LCI值的第25、50和75百分位数确定。
主要终点是全因死亡率；次要终点是心血管死亡率。心血管死亡被定义为由急性心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心源性猝死或脑血管事件（卒中或颅内出血）导致的死亡。随访持续至死亡、肾移植、转为血液透析、失访或2021年12月31日，以先发生者为准。
统计分析方面，连续变量根据数据分布以均值±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）呈现，分类变量以计数（百分比）呈现。基线特征在LCI四分位数之间的差异比较，连续数据使用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验，分类变量使用卡方检验。缺失的基线协变量使用链式方程多重插补法（MICE）进行插补。生存概率通过Kaplan–Meier曲线估算，并应用log-rank检验评估四分位数间的差异。LCI与死亡率之间的关联使用Cox比例风险回归模型进行检查，报告风险比（HR）和95%置信区间（CI）。所有Cox模型均按中心分层。构建了三个层次模型：模型0：未调整；模型1：调整年龄和性别；模型2：进一步调整BMI、SBP、DBP、糖尿病、既往CVD、血红蛋白、血清ALB、UA、钙、磷酸盐、CRP、ALP、RRF以及他汀类药物或阿司匹林的使用。为了探索连续LCI与死亡率之间的非线性关系，进行了限制性立方样条（RCS）分析。根据性别（男性/女性）、年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、糖尿病（是/否）、CVD（是/否）、血清ALB（<35 vs. ≥35 g/L）和RRF（<中位数 vs.>
结果
基线特征
最终分析共纳入1,986名新发PD患者。中位随访时间为35个月。随访期间，662名（33.3%）患者死亡，其中328名（49.5%）死亡归因于心血管原因。
患者按LCI四分位数分组（Q1 ≤ 7.03，Q2 7.03–13.57，Q3 13.57–28.71，Q4 > 28.71）。随着四分位数的升高，BMI和糖尿病患病率更高，而HDL-C更低；TC、TG和LDL-C逐渐升高。血红蛋白和血清ALB在最高LCI四分位数中略高，而CRP在各组间无显著差异。SBP和DBP在各四分位数间无显著差异。Q4组的男性比例低于Q1组，他汀类药物的使用随着LCI升高而更频繁，阿司匹林的使用在各组间相似。随着LCI升高，钙略高，磷酸盐略低。尽管CVD病史在各四分位数间无显著差异，但这一发现可能部分反映了该变量的大量缺失（48.6%），这可能限制比较的可靠性。
LCI与死亡率的关联
在随访期间，全因死亡率和心血管死亡率的累积生存率随着LCI四分位数的升高而逐渐降低。Kaplan–Meier曲线显示组间存在显著差异（全因死亡率log-rank p < 0.0001；心血管死亡率log-rank p = 0.00038）。
在多变量Cox比例风险模型中，较高的LCI与全因死亡率和心血管死亡率风险增加独立相关。以最低四分位数（Q1）为参照，全因死亡率的调整后HR分别为：Q2为1.41（95% CI 1.10–1.80），Q3为1.59（95% CI 1.25–2.02），Q4为1.70（95% CI 1.34–2.15）（趋势P < 0.001）。同样，对于心血管死亡率，相应的HR分别为Q2 1.45（1.03–2.02），Q3 1.29（0.92–1.82），Q4 1.68（1.22–2.33）（趋势P = 0.006）。当作为连续变量分析时，LCI每增加1个标准差，与全因死亡率风险增加16%相关（HR 1.16，95% CI 1.08–1.24；p < 0.001），与心血管死亡率风险增加18%相关（HR 1.18，95% CI 1.07–1.31；p = 0.001）。
当使用Fine-Gray分布风险模型考虑非心血管死亡的竞争风险时，最高四分位数与Q1相比，心血管死亡率的分分布风险高出54%（sHR 1.54，95% CI 1.11–2.12，p = 0.009）。
非线性和亚组分析
RCS分析显示，LCI与全因死亡率之间存在非线性的正相关关系（非线性P = 0.020），当LCI超过约20时，死亡风险急剧上升。相比之下，与心血管死亡率的关联似乎是线性的（p = 0.20）。
亚组分析显示，高LCI与死亡率之间的正相关关系在不同性别、年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、糖尿病状态、既往CVD、血清ALB和RRF类别中基本一致（所有交互作用P > 0.05）。值得注意的是，对于心血管死亡率，整体关联仍然存在，并且观察到年龄的显著交互作用，在较年轻的患者（<60岁）中关联更强（交互作用P = 0.0487）。
敏感性分析
三项敏感性分析结果支持了主要发现的稳健性。首先，在排除PD开始后前六个月死亡的患者后，LCI与死亡率之间的关联仍然存在。其次，当LCI被分为三分位数而非四分位数时，关联的方向和强度保持不变。第三，在仅包含550名患者（占队列总数的27.7%）的完整病例分析中，LCI与死亡率之间的关联性减弱且在统计学上不显著，这可能是由于样本量小和可能存在选择偏倚所致，而非真正的无关联。针对缺失数据的敏感性分析（MNAR假设下）结果与主要分析（MAR假设下）结果一致，表明缺失数据未显著改变观察到的关联。
讨论
这项多中心队列研究首次提供了LCI与新发PD患者全因及心血管死亡率独立相关的证据。经过对人口统计学、临床和生化因素的综合调整后，较高的LCI与更高的死亡风险相关，其中与全因死亡率呈非线性关联，与心血管死亡呈近似线性关联。这些发现表明，LCI反映了一种综合的脂质-炎症和营养负担，这是传统脂质参数无法单独捕捉的。在PD开始时年龄较轻的患者中观察到的显著交互作用表明，代谢和炎症脆弱性可能在这一亚组中表现得更明显，而在老年患者中，竞争风险（如衰弱、感染、营养不良-炎症）可能削弱了LCI与死亡率之间的可观察关系。
LCI升高与PD患者死亡率增加相关联的机制是多方面的。首先，LCI将致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的脂质成分整合为一个单一评分。PD患者常发生以高甘油三酯血症、LDL-C升高和HDL-C降低为特征的血脂异常，这由透析液慢性葡萄糖吸收、蛋白质丢失和脂蛋白脂酶活性受损等因素驱动。这种特定的脂质组合促进了小而密LDL颗粒的形成，并损害了胆固醇逆转运，加速了动脉粥样硬化进程。其次，高LCI可能是潜在全身性促炎状态的一个指标。慢性炎症和氧化应激激活细胞因子（如IL-6、TNF-α）和肝脏脂肪生成，导致进一步的血脂异常，而氧化的LDL则持续导致内皮功能障碍和血管钙化。第三，在PD环境中，腹膜蛋白质丢失导致低白蛋白血症，改变了脂蛋白的组成和功能。白蛋白耗竭损害了脂质结合并增加了循环游离脂肪酸，从而增强了脂质毒性和线粒体功能障碍。
观察到的全因死亡率的非线性模式可能代表了一种阈值效应：当LCI超过约20时，抗氧化防御和残余HDL功能等代偿机制被压倒，导致风险急剧上升。相反，心血管死亡率的线性趋势反映了致动脉粥样硬化脂质的累积暴露，驱动了进行性的动脉损伤，没有明显的拐点。最后，在年轻患者中更强的关联性可能表明，在竞争风险（感染、衰弱或营养不良）在老年患者中占主导地位之前，LCI升高的代谢和血管损伤效应在此亚组中表现得更为突出。
从临床角度来看，这些发现凸显了LCI作为PD综合风险评估的潜在强大生物标志物。与传统的脂质指数不同，LCI同时反映了血脂异常的严重程度、炎症和营养失衡。从标准血脂谱中常规计算LCI可能有助于临床医生识别可能受益于针对性干预的高危患者，例如优化血脂控制、减少透析液的葡萄糖暴露以及纠正蛋白质-能量消耗。本研究的发现主张重新评估PD患者的血脂目标，特别是在LCI持续升高的年轻个体中。
然而，本研究也存在一些局限性。观察性设计无法推断因果关系，且无法完全排除残留混杂因素。数据缺失，特别是心血管病史（约48.6%）的缺失，可能削弱了一些关联。完整病例分析得出不显著的结果，提示统计效能有限或存在选择偏倚。此外，LCI仅在基线时测量；随访期间的动态变化可能提供更大的预后信息。最后，本研究队列为中国PD患者，需要在其他种族和透析模式中进行外部验证。
结论
在这项针对新发PD患者的多中心队列研究中，较高的基线LCI与全因及心血管死亡风险增加独立相关。这些发现表明，LCI将脂质、炎症和营养异常整合为一个单一的预后指标，在超越传统脂质参数方面提供了潜在价值，有助于精细风险分层。将LCI纳入临床评估可能有助于识别高危患者，他们可能受益于更积极的脂质代谢管理和量身定制的治疗策略。未来的前瞻性研究需要验证这些发现，并确定针对LCI的干预措施是否能改善PD患者的结局。
