《Frontiers in Immunology》：Innovative strategies in kidney paired donation: single-center experience achieving the highest annual transplant volume globally
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这篇综述系统总结了某中心在2024年通过创新的肾脏配对捐献（KPD）项目完成的135例肾移植临床经验，成为全球年移植量最高的单中心。研究通过纳入相容性捐献对、ABO血型“准相容”匹配、低风险HLA（人类白细胞抗原）不相容匹配及ABO不相容匹配等策略，成功为高致敏（cPRA>80%）与ABO不相容等复杂病例拓展了移植机会。早期移植后结果良好，验证了高容量、单中心KPD项目在克服免疫学屏障方面的可行性与有效性，为其他中心提供了可复制的操作框架。
1 引言
终末期肾病（ESRD）是影响全球数百万人的重大公共卫生挑战。肾移植是治疗ESRD的金标准，相较于长期透析，它能提供更好的患者生存率、更低的发病率和更高的健康相关生活质量。然而，等待移植的患者数量与合适供体供应之间的差距持续存在。活体肾移植为解决这一矛盾提供了可能，但免疫学障碍，特别是ABO血型不相容和供体特异性抗人类白细胞抗原抗体（DSA）的存在，常常阻碍了直接移植。对于因既往移植、输血或妊娠而高度致敏的患者，找到相容性供体的可能性更是急剧降低。
近年来，除了不相容性，亚最佳的人类白细胞抗原（HLA）匹配也被认为是长期移植结果的重要决定因素。研究证实，HLA II类相容性不足，尤其是在DQ位点，会促进de novoDSA的形成和慢性抗体介导的排斥反应（AMR）。此外，越来越多的证据支持通过基于表位（eplet）的分子匹配算法来更准确地预测免疫风险并改善移植物存活。
肾脏配对捐献（KPD）项目通过使不相容的供体-受者对与其他对交换肾脏，从而通过优化物流而非仅靠生物学匹配来实现免疫相容性，彻底革新了这一领域。KPD项目进一步发展，将HLA匹配不佳的相容性对也纳入其中，使他们能够获得匹配更好的供体，改善移植物长期存活，并增加整个系统中的总体移植机会。
全球的KPD实践经验各不相同。美国的国家肾脏登记处（NKR）以及英国、加拿大、澳大利亚和荷兰的国家项目已成功证明，大规模、多机构的KPD网络可以有效促进高容量的交换，包括由非定向利他性供体启动的链条。然而，集中式项目通常受到地域、物流和监管挑战的制约。相比之下，单中心KPD项目提供了更大的灵活性、控制力和更快的交换执行速度。在强大的匹配算法、临床专业知识和脱敏方案的支持下，这些项目可以实现与国家网络相当的成果，特别是在高容量的移植中心。
本研究旨在介绍沙特阿拉伯一家高容量肾移植中心在2024年实施的动态、多策略KPD项目，该项目纳入了HLA不相容（HLAi）、ABO不相容（ABOi）以及具有次优免疫学特征的相容性对。该项目在2024年完成了135例KPD移植，据研究者所知，这是迄今为止全球已知的单中心最高年移植量。本研究描述了该单中心KPD项目的设计、演变和成果，为面临供体相容性和移植可及性类似挑战的其他机构提供了实用的框架。
2 方法
2.1 患者选择、匹配算法与数据来源
研究分析了2024年1月至12月期间通过该中心KPD项目进行肾移植的所有患者。选择2024年队列进行分析，是因为这一年是该中心KPD移植年量的峰值，据研究团队所知，也是全球报告的最高单中心年移植量之一。评估此阶段也有助于评估在单中心项目内执行高容量交换操作的可行性。
供体-受体对的匹配使用商业化的Kidney Match for Life软件平台进行。匹配过程首先定义符合条件的参与者池，并配置控制免疫相容性、物流可行性和临床约束的全局及患者特定变量。执行时，系统首先识别所有有效的供体-受体“交换”，作为构建交换循环和链条的基础单元。系统提供两种算法模式：优化模式和透明（穷举）模式。优化模式生成一组最佳匹配子集，确保每个供体或受体只出现在一个交换中，默认设置为最大化移植总数，同时允许用户定义的权重参数来优先考虑HLA相容性、致敏状态和人口统计学接近度等定性因素。透明模式执行穷举搜索，显示预定链和循环长度限制内的所有可行匹配组合，以便在需要时进行后处理筛选和人工选择。其他功能还包括以患者为中心的匹配，可针对个别候选人进行定向运行，以及用于手动构建链条的多米诺链构建器。当活跃登记处的配对数量达到至少50对的不相容供体-受体对阈值时，启动匹配运行，这个阈值是通过内部模拟确定的，以确保高效产出。后续的匹配运行在参与者池发生重大变更时触发，包括参与者增减、相容性设置更新或致敏患者不可接受抗原谱修订。在临床紧急情况下，也会进行ad hoc匹配运行，并临时调整算法参数，例如允许ABO不相容选项，以扩大搜索范围并提高找到合适匹配的可能性。
数据前瞻性地从医院的电子病历和器官移植登记系统中收集。对所有注册的供体-受体对的所有HLA基因座进行了下一代测序（NGS）HLA分型。通过HLA单抗原分析测定HLA抗体。对于致敏患者，使用OPTN计算器评估HLA致敏程度，以计算群体反应性抗体（cPRA）表示，应用的MFI阈值为1000。移植前，所有候选人均接受了T细胞和B细胞IgG流式细胞交叉配型检测。
对于cPRA大于80%的HLA不相容候选人，使用以下基因座特异性MFI阈值来指导供体匹配：HLA-A、-B和-DR的阈值为4000，HLA-DQB的阈值为5000，HLA-C和-DP的阈值为20000。
2.2 肾脏配对捐献实施策略
该中心制定了以下策略来执行KPD项目：
a) 纳入HLA匹配不佳的相容性对：将HLA匹配不佳的相容性供体-受体对纳入，旨在改善HLA II类匹配，减少II类表位错配负荷，并获得更好的活体肾脏供体概况指数（LKDPI）评分。此策略还有助于平衡供体和受体池中的血型分布（丰富O型供体池），从而为HLA不相容（HLAi）和ABO不相容（ABOi）候选人提供更好的匹配机会。
b) ABO“准相容”匹配：允许所有KPD候选人进行ABO“准相容”匹配（A2型供体给O型或B型受体，A2B型供体给B型受体）。
c) 低风险HLA不相容匹配：此策略针对cPRA大于80%的HLA不相容肾脏候选人。低风险HLA不相容匹配被定义为存在针对交换供体的DSA，且T细胞和/或B细胞IgG流式细胞交叉配型阳性，通道偏移在1024标度上小于300。此外，DSA不能针对多产女性中不匹配的父系抗原，也不能针对既往实体器官移植中重复不匹配的抗原。
d) ABO不相容匹配：此策略针对高度致敏的HLAi候选人（cPRA >95%）。除了AB型供体给O型受体外，允许所有类型的ABO不相容组合。基线同种凝集素滴度IgM和IgG均≤1:64。
如上所述，高频匹配运行在配对池规模达到50对时进行。任何匹配运行时，配对池规模不超过110对。允许灵活的交换结构，包括配对交换（2人交换）、3至5人闭环链和多米诺链。匹配优先级给予cPRA ≥ 95%的候选人，以及非A2型ABO不相容供体的O型血受体。此外，具有更优HLA II类匹配的交换获得优先考虑。
2.3 免疫抑制方案
所有患者均接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG?）诱导治疗。动脉夹松开前术中给予首剂1.5 mg/kg。术后第1天和第2天各追加一剂。如CD3/淋巴细胞计数需要，给予第四剂，最多四剂。
2.3.1 对于流式交叉配型阳性患者：术前给予利妥昔单抗（500 mg，静脉注射，8-10小时）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG，2 g/kg，24-48小时内）。
2.3.2 对于ABO不相容患者：移植前给予利妥昔单抗（500 mg静脉注射）。进行血浆置换，将ABO滴度降至IgG和IgM均<1:8。每次血浆置换后给予100 mg/kg的IVIG。
2.3.3 维持免疫抑制：所有患者均接受由泼尼松、他克莫司和霉酚酸酯组成的三联免疫抑制治疗。
2.4 统计学分析
连续变量以均值±标准差表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行组间比较。分类变量以频数和百分比表示，组间差异使用卡方检验或费希尔精确检验。双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R 4.4.3版本进行。
3 结果
3.1 患者人口统计学和基线特征
2024年，共有135名患者通过该单中心KPD项目接受了肾移植，包括121名成人和14名儿科受者。其中，69名患者（51.1%）与原定供体HLA不相容（HLAi），37名患者（27.4%）ABO不相容（ABOi），29名患者（21.5%）为相容性配对。
女性占队列的60.7%，其中HLAi组的女性比例显著高于ABOi组和相容性对（P<0.001）。受者平均年龄为42.5岁，HLAi受者年龄显著大于其他组（P<0.001）。交换后，队列的平均活体肾脏供体概况指数（LKDPI）为-5.8。平均II类表位错配为22，平均DQ表位错配为10。使用HLA II类（DR和DQ）的四抗原匹配方案，20名患者（15%）实现了0个HLA II类错配，28名患者（21%）实现了1个错配，66名患者（49%）实现了2个错配。值得注意的是，45名患者（33%）实现了0个HLA-DQ错配。
3.2 KPD交换模式
在完成的135例移植中，126名患者（93.3%）通过2至5人闭环链进行移植，9名患者（6.7%）通过多米诺链接受移植。在通过闭环链移植的患者中，42名（33.3%）参与2人交换，45名（35.7%）参与3人交换，24名（19.0%）参与4人交换，15名（11.9%）参与5人交换。
3.3 登记时的致敏和ABO状态
登记时，61%的患者计算群体反应性抗体（cPRA）在0-79%之间，12%的患者cPRA在80-94%之间，25%为cPRA≥95%的极高致敏患者。在37名ABOi患者中，大多数（57%）是A1或B型供体的O型血受者。
3.4 通过KPD匹配实现的相容性
执行优化匹配算法后，94名患者（70%）与交换供体实现了完全的ABO和HLA相容性。其余41名患者（30%）在低风险HLA不相容或ABO不相容条件下接受了移植。
3.5 移植后结果
在随访期间（3至15个月），各组间血清肌酐水平相当，总体平均值为87.2 μmol/L。1名患者死亡，1名患者发生移植物功能丧失——两者均来自HLAi组（0.7%）。9名患者（6.7%）发生急性细胞性排斥反应，组间无显著差异（P=0.72）。1名ABOi受者发生抗体介导的排斥反应，而两名患者被诊断为慢性活动性AMR——分别来自HLAi组和ABOi组（1.5%）。未见慢性T细胞介导排斥反应的报告。
4 讨论
本研究凸显了高容量、单中心KPD项目在解决肾移植免疫学障碍方面的可行性、灵活性和有效性，特别是在无法接入大规模国家登记系统的地区。该中心在一年内促成135例KPD移植的能力，证明了实用、包容性策略的价值，该策略平衡了免疫学风险与临床机会。
据研究者所知，这代表了全球报告的单中心年度KPD移植最高量。虽然美国和英国等国家及地区登记处每年在多个中心促成数百例KPD移植，但任一机构每年执行的KPD程序数量通常在数十例到不足100例之间。相比之下，该项目仅在2024年就促成了135例移植，凸显了实现如此高容量所需的运营能力、算法优化和机构承诺。
作为沙特阿拉伯最大的移植中心之一，该中心在2024年完成了511例肾移植，其中453例来自活体供体。KPD占其活体供体移植的近30%。通过有针对性的策略，特别是将相容性对纳入KPD项目，该中心成功保持了供体和受体之间ABO血型分布的平衡。该中心配对池中O型个体占受体的55%，占供体的48%，涵盖了匹配、未匹配和已移植的对。这一成就解决了先前文献中提出的一个重要关切，即供体池中O型供体代表比例不平衡与匹配率下降相关。通过主动管理ABO血型代表性，该中心迄今能够保持匹配率，并优化所有血型患者的移植机会。
KPD项目的匹配率受多种因素影响。一项NKR的研究表明，cPRA水平和血型类型都显著影响匹配可能性。具体来说，cPRA >80%或O型血的潜在受者在KPD池中找到合适匹配的可能性较低。自2016年启动KPD项目以来，该中心已通过不同策略成功移植了694名患者。数据显示，ABOi患者的匹配率为73%，cPRA >80%患者的匹配率为79%。重要的是，在cPRA在95-100%之间的极高致敏患者中，匹配率仍高达74%，凸显了该项目在解决难以匹配受者相关挑战方面的有效性。然而，仍有118名患者未匹配。其中，84名（71%）是O型血潜在受者，而潜在供体池中只有29%是O型血。此外，未匹配组中64%的患者cPRA>80%。
并非所有KPD项目都将相容性对纳入其配对池。原因包括担心造成交换不平衡、担忧间接捐献削弱情感纽带以及后勤挑战等。然而，在适当的咨询下，许多相容性对可能会选择参与KPD项目。关键问题是如何使相容性患者获益。理想情况下，他们应实现更好的HLA匹配、改善的II类匹配、更低的LKDPI评分和减少的II类表位错配负荷。更好的HLA匹配与改善的移植物存活相关。此外，较高的表位错配负荷，尤其是II类，与较差的移植结果相关。该中心优先确保相容性对获得比其原定供体更好的HLA匹配、更低的LKDPI评分和更少的II类表位错配。这种方法也可被新发展的KPD项目采用，或用于加强单中心KPD项目。
该项目的另一项策略是将高风险HLA不相容转换为低风险不相容，然后使用利妥昔单抗和IVIG进行脱敏治疗。先前研究表明，与继续透析的患者相比，接受脱敏治疗的患者生存结果显著更好。该队列中近25%是极高致敏患者（cPRA >95%），通过多种靶向策略的组合，他们得以成功移植。这种方法使该中心能够为那些原本移植机会有限或没有机会的患者扩大移植机会。
该研究的一个主要优势是成功实施了一个能容纳多样化临床场景的高容量、单中心KPD模型。与受地域和协调复杂性限制的国家项目不同，该项目提供了灵活性和连续性护理，这对于KPD移植基础设施有限的地区尤其有价值。此外，有组织地纳入相容性对不仅改善了个人结果，也增加了总体交换机会，放大了中心内的网络效应。
尽管如此，仍需考虑几个局限性。首先，这是一项单中心研究，随访时间相对较短，限制了评估长期结果（如移植物存活、慢性排斥反应和DSA形成）的能力。虽然早期移植后结果令人鼓舞，但需要更长期的随访来确认其持久性。其次，研究结果的普遍性可能有限，特别是对于低容量中心或那些没有建立脱敏方案和强大免疫学基础设施的中心。
总之，该经验证明了高容量、单中心肾脏配对捐献项目作为解决肾移植免疫不相容性策略的运营可行性。通过有组织地纳入HLA不相容对、ABO不相容对以及寻求改善匹配的特定相容性对，并结合必要时使用脱敏方案，此类项目可以为具有较高免疫风险的患者扩展移植机会。虽然需要更长期的随访和更广泛的比较分析，但研究结果表明，该模型可能为其他寻求增加移植活动和处理复杂供体-受者不相容性的高容量中心提供一个实用框架。
