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这篇综述深入探讨了动脉粥样硬化进展中动脉三级淋巴器官（ATLOs）的结构、功能及其与中枢/外周神经系统的复杂交互作用。文章聚焦颈动脉狭窄和腹主动脉瘤，揭示了ATLOs作为神经免疫心血管界面的枢纽地位，并探讨了相关神经递质（如去甲肾上腺素NE/乙酰胆碱ACh）和通路（如交感/副交感神经信号）如何影响斑块稳定性，为开发基于神经免疫调控的新型生物标志物和治疗策略（如迷走神经刺激VNS）提供了前沿视角。
引言
动脉粥样硬化是一种以动脉壁不可逆重塑为特征的慢性炎症性疾病，严重病变可导致心肌梗死、卒中、腹主动脉瘤破裂等危及生命的后果。其病变严重程度由多种风险因素决定，导致全身和细胞代谢改变、氧化损伤、细胞衰老以及涉及白细胞和血管细胞的免疫激活。在晚期，巨噬细胞浸润、胶原基质改变和微钙化是斑块易损性的主要驱动因素。近十年来，动脉三级淋巴器官的存在得以确立。这些结构在动脉粥样硬化进展过程中形成于大动脉的外膜，是由T、B淋巴细胞和固有免疫细胞组成的高度组织化的生态位。更近期的研究证实了神经纤维的存在，以及中枢神经系统和外周神经系统通过调节ATLO组成的交感神经、副交感神经和体感通路的作用。然而，它们在动脉粥样硬化进展中的作用仍有争议。
淋巴器官基础与ATLO定义
淋巴器官分为初级、次级和三级。初级淋巴器官是淋巴细胞发育成熟的场所；次级淋巴器官是适应性免疫激活的场所，具有预组织的结构。三级淋巴器官则在慢性炎症的非淋巴组织中新生形成。动脉三级淋巴器官是TLOs的一种特殊形式，在晚期动脉粥样硬化的动脉外膜中发展。它们类似于次级淋巴器官的结构，包含T、B淋巴细胞区、生发中心、滤泡树突状细胞网络、高内皮微静脉和扩张的淋巴管网络。一个结构被定义为ATLO需满足淋巴区室化、高内皮微静脉存在、淋巴管新生、滤泡树突状细胞和淋巴器官趋化因子表达等基本标准。与大多数外周组织中的TLOs不同，ATLOs形成于动脉外膜的神经血管生态位内，这保留了神经支配，可能独特地促进了神经免疫相互作用。
ATLOs在动脉粥样硬化中的形成与作用
ATLOs的发展
ATLOs是对持续抗原刺激（如氧化低密度脂蛋白和凋亡细胞）的反应而形成。在外膜中，成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞产生淋巴细胞新生所需的趋化因子，启动ATLOs的形成。它们充当局部抗原呈递和免疫反应协调的场所。随着动脉粥样硬化的进展，ATLOs扩大，其内部促炎细胞和调节性细胞的平衡最终决定了这些结构是促进斑块进展，还是激活稳定纤维帽的调节性免疫反应。在动脉粥样硬化载脂蛋白E缺陷小鼠模型中，衰老与ATLOs逐渐发育成为以自身反应性细胞谱为特征的B细胞分化中心相关。
ATLOs的免疫结构
ATLOs代表高度组织化的免疫生态位，包含T细胞区、具有活性生发中心的B细胞滤泡和浆细胞生态位，由新生血管、淋巴管新生和高内皮微静脉形成支持。这种复杂结构协调着保护性和致病性免疫反应，取决于效应淋巴细胞亚群与调节性亚群之间的平衡。固有免疫细胞识别危险信号并产生如CXCL13和CCL21等趋化因子，招募T、B细胞至外膜。随后，树突状细胞等抗原呈递细胞激活适应性免疫。在生发中心内，滤泡辅助性T细胞调节B细胞成熟和抗体产生。滤泡辅助性T细胞-生发中心B细胞轴的活性受到Qa-1限制性CD8+调节性T细胞的严密控制。此外，调节性T细胞和滤泡调节性T细胞有助于免疫调节。Tfr/Tfh比例失衡是疾病特异性的免疫学特征，例如在IgG4相关性腹主动脉瘤中，ATLOs异常大且不规则，富含Tfr和Tfh2细胞，而在动脉粥样硬化性腹主动脉瘤中则以Tfh1扩增为主。
ATLOs与斑块易损性
ATLOs对斑块易损性的贡献仍存争议，其结果取决于固有和获得性免疫细胞的异质性、它们与常驻细胞的相互作用以及炎症和神经介质之间的平衡。活化的免疫细胞分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和白介素-17等细胞因子，驱动更多免疫细胞募集，增加血管炎症，并刺激基质金属蛋白酶的产生。基质金属蛋白酶降解细胞外基质，削弱斑块纤维帽，增加破裂风险。相反，ATLOs内的调节性T细胞可通过分泌白介素-10和转化生长因子-β来抑制过度的免疫激活，限制促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的产生，从而促进斑块稳定性。
ATLOs与腹主动脉瘤
腹主动脉瘤是动脉粥样硬化病变的并发症，ATLOs在其晚期病变中被观察到，并被认为在疾病严重程度中发挥作用。研究表明，动脉瘤主动脉外膜中存在ATLOs，其细胞组成包括T、B淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞。例如，涉及免疫球蛋白E、肥大细胞和B细胞的放大环路与腹主动脉瘤进展有关。此外，ATLOs与腹主动脉瘤组织中特定的微小RNA表达谱相关。在IgG4相关性腹主动脉瘤中，ATLOs形态独特，更大、更多且不规则，与血清免疫球蛋白G4水平升高和免疫球蛋白G4阳性浆细胞的存在相关。
动脉粥样硬化中的神经免疫相互作用
心血管-大脑-免疫轴改变了我们对动脉粥样硬化的理解。在这一框架下，神经免疫心血管界面是大脑与免疫系统沟通以维持血管稳态或加剧疾病的关键部位。动脉-大脑回路是一个连接动脉壁与中枢神经系统的多突触网络。在动脉粥样硬化中，动脉外膜是该轴的焦点，ATLOs充当神经免疫枢纽。感觉传入神经元将炎症信号从斑块传递到大脑，而传出交感纤维则通过去甲肾上腺素和β2-肾上腺素能受体信号激活促炎免疫细胞来维持炎症。相反，副交感神经系统（主要通过迷走神经）通过乙酰胆碱/α7烟碱型乙酰胆碱受体途径介导抗炎通路。这个回路通过增强交感活动同时调节副交感反应来延续炎症，进而影响动脉壁内的局部免疫反应。
交感神经系统与促炎信号
交感神经系统的激活已成为动脉粥样硬化炎症的核心驱动因素。精神压力是公认的心血管风险因素，因其能够激活交感神经系统。交感神经支配外膜，并在炎症刺激下释放去甲肾上腺素。这种神经递质与免疫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞上的肾上腺素能受体结合，激活促炎通路，刺激肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6等细胞因子的产生。去甲肾上腺素驱动的信号促进免疫细胞募集，驱动巨噬细胞和T细胞进入动脉粥样硬化斑块。值得注意的是，基质金属蛋白酶在交感信号作用下的上调有助于斑块不稳定。在颈动脉内膜切除标本的分析中，去甲肾上腺素和神经肽Y水平升高，支持了交感神经传递在人类动脉粥样硬化疾病中的关键作用。
总结与展望
本综述探讨了ATLOs和神经免疫相互作用在动脉粥样硬化发病机制中的新兴作用，特别关注颈动脉狭窄和腹主动脉瘤进展。通过研究驱动ATLO形成的机制及其对斑块易损性的贡献，我们强调了靶向免疫反应（可能通过迷走神经刺激或β-肾上腺素能阻滞等神经元通路）如何补充传统的降脂和抗炎疗法，以降低心血管风险并预防缺血事件和腹主动脉瘤破裂等主要并发症。尽管仍处于临床前阶段，探索将基于神经免疫的疗法整合到当前动脉粥样硬化临床管理中的未来前景具有重要意义。
