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本项研究通过分析认知正常老年人的脑脊液蛋白质组学与扩散张量成像数据，揭示了在淀粉样蛋白（Aβ）病理早期阶段，白质（WM）完整性受损的潜在分子机制。研究发现，与整体白质完整性相关的蛋白质主要富集于脂质代谢和内皮细胞通路，而各向异性分数（FA）和平均扩散率（MD）则分别与血管/凝血相关通路、少突胶质细胞/细胞骨架（如肌动蛋白丝）通路特异性相关。在A+个体中，与轴突形成和突触可塑性相关的蛋白质与WM完整性改变尤为相关，且这些关联在边缘叶纤维（如穹窿）中更为显著。这为理解阿尔茨海默病（AD）早期病理提供了新的分子层面的见解。
研究背景与目的
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）在痴呆症状出现多年前即已开始，其标志是淀粉样蛋白-β（Aβ）的积累。在认知仍正常的阶段，越来越多的证据表明白质（White Matter, WM）损伤可能在AD的发病和进展中扮演重要角色。扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）是用于在体表征WM连接完整性的MRI技术，常用的标量指标包括各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA）和平均扩散率（Mean Diffusivity, MD）。然而，这些WM成像生物标志物背后的具体生物学过程仍不清晰。本研究旨在探究，在有和无淀粉样蛋白病理的认知正常个体中，与WM完整性相关的分子特征。
研究方法
本研究从阿姆斯特丹阿尔茨海默病中心的无痴呆老年人（临床痴呆评定量表评分<1）中，选择了同时拥有DTI和脑脊液（CSF）蛋白质组学（非靶向串联质谱）数据的参与者，共计96人。计算了全脑白质以及12个感兴趣的特定纤维束的FA和MD值。使用线性模型分析蛋白质水平（预测因子）与整体及区域FA/MD值（结果）之间的关联，模型进一步纳入了蛋白质水平与淀粉样蛋白状态（A-/A+）的交互项，以评估对疾病的特异性。对显示出显著关联的蛋白质进行了基因集富集分析和细胞类型富集分析，以表征其背后的生物学和细胞学过程。
研究结果：参与者的特征
纳入的96名参与者平均年龄为67.82±6.93岁，45%为男性。根据CSF Aβ1-42水平，43%的参与者被定义为存在异常淀粉样蛋白水平（A+），43%的参与者至少携带一个APOE ε4等位基因。
研究结果：整体WM完整性的蛋白质组学特征
在全组范围内，较高的整体FA值与较低的MD值强相关（r = -0.88）。共有234种蛋白质水平与整体DTI指标显著相关，其中17.1%的蛋白质与全局FA和/或MD相关。具体而言：
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94种蛋白质与全局FA和MD均相关，被归类为“WM通用”蛋白。这些蛋白主要富集于与脂质代谢、脂蛋白组织/重塑、胆固醇外流相关的通路，并在内皮细胞中显著富集。另一组“WM通用”通路与凝血调节和止血相关。
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70种蛋白质特异性与FA相关，即“FA特异性”蛋白。这些蛋白同样与凝血和止血通路相关，并主要富集于星形胶质细胞和神经元。
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70种蛋白质特异性与MD相关，即“MD特异性”蛋白。这些蛋白与肌动蛋白丝组织和发育、细胞组装相关的通路相关，并主要富集于少突胶质细胞。
研究结果：淀粉样蛋白状态的影响
共有228种蛋白质在与淀粉样蛋白状态的交互作用下，显著预测整体DTI指标。总体而言，这些蛋白质在A+个体中与DTI指标的关联性比在A-个体中更强。富集分析显示，这些与A+状态相关的蛋白质（无论针对FA还是MD）均与轴突生成、突触可塑性和组织、细胞迁移等生物过程相关。
研究结果：WM完整性的区域差异
研究进一步分析了蛋白质水平与特定脑区WM完整性变化的关联。研究发现，不同白质束与不同的生物学过程相关：
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穹窿（Fornix）显示出与CSF蛋白质水平最强的关联，有大量蛋白质与穹窿的FA和MD值相关。这些蛋白主要富集于与突触组织、可塑性、轴突延伸以及神经发育相关的通路。类似的“突触+发育”特征也出现在下纵束（IL fasciculus）、后放射冠（PCR）和内囊后肢（PLIC）中。
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胼胝体（Corpus Callosum, CC）等联合纤维相关的蛋白质则主要与神经发育生物学过程相关。例如，胼胝体压部（splenium）富集了细胞骨架组织、神经发生和神经系统发育通路，而胼胝体膝部（genu）则富集了轴突和神经元投射导向通路，同时也与对外部刺激的反应相关。
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在所有区域中共同关联的蛋白质，则主要富集于凝血和止血的生物过程，这与整体FA的结果一致。
讨论
本研究的主要发现是，FA和MD呈现了部分重叠但又各有特异性的蛋白质组学特征，这表明它们捕捉了与WM完整性丧失相关的不同（或特定的）病理生理过程。FA与血管和凝血因子的特定关联，以及MD与轴突和突触结构（肌动蛋白丝）相关过程的特定关联，支持了FA作为一个更普遍的微观结构指标（可能反映血管介导的损伤过程），而MD则与细胞结构、膜密度和细胞骨架改变相关的假说。
另一个关键发现是，在淀粉样蛋白异常（A+）的个体中，WM完整性的恶化与突触可塑性、神经元发育和轴突生成相关的蛋白质有特异性关联，这在淀粉样蛋白正常（A-）的个体中未被观察到。这表明蛋白质水平与FA/MD的关系依赖于淀粉样蛋白状态，可能反映了复杂的、双向的病理生理过程。一方面，淀粉样斑块沉积导致的突触连接紊乱可能也会破坏轴突连接；另一方面，最近的实验证据表明，髓鞘功能障碍可以成为淀粉样蛋白病理的上游驱动因素，暗示了二者之间可能存在恶性循环。
研究还发现，与突触可塑性和神经发育相关的通路簇也与FA和MD的区域分布相关，特别是在边缘叶和后部投射束（如穹窿）中最为显著。这可能反映了几个汇聚的机制：穹窿作为边缘系统的关键纤维束，连接着在记忆功能中起核心作用的脑区；同时，这也与既往文献一致，即WM的区域易感性存在梯度，遵循“髓鞘形成晚的纤维束（如穹窿）对病理过程表现出早期易感性”的逆髓鞘化模式。
研究的局限性与未来方向
本研究的局限性包括样本量相对较小、缺乏独立验证队列、仅包括单壳层DTI数据无法计算更高级的指标（如自由水校正标量值）、以及横断面设计无法推断因果关系。此外，CSF蛋白质组学数据缺乏区域和细胞类型特异性，限制了细胞类型富集结果的解释。未来需要结合纵向研究、tau PET成像、更先进的DTI技术以及具有区域特异性的组学数据来进一步验证和深入探索这些发现。
结论
总之，这项研究发现，基于MRI的FA和MD测量能够捕捉早期AD中的WM完整性丧失，并且这些指标能够捕捉AD病理级联反应及其潜在分子过程的不同侧面。研究揭示了在淀粉样蛋白病理早期，WM完整性的丧失似乎与神经可塑性和少突胶质细胞完整性相关的生物过程改变有关。这些发现为理解调节WM完整性的不同生物学机制及其与AD病理的关系提供了新的见解。
