《Journal of Hazardous Materials》：Metabolomic signatures of prenatal per- and polyfluoroalkyl substance exposure and subtypes of gestational diabetes mellitus: A prospective cohort study
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本研究聚焦妊娠期糖尿病(GDM)的病理异质性，创新性地探究了孕早期PFAS暴露与GDM两种主要亚型（胰岛素抵抗型和胰岛素缺陷型）的关联。通过整合多模型暴露评估与代谢组学分析，研究人员首次揭示PFOS和PFHpA两种PFAS同系物分别通过扰乱不同的代谢通路，导致不同类型的GDM，为理解PFAS的致病机制和GDM的精准防控提供了重要证据。
妊娠期糖尿病(GDM)是全球最常见的妊娠并发症之一，影响着大约14%的妊娠。传统上，GDM被视为一种单一的疾病，但其背后的病理生理机制其实非常复杂，主要可分为两种亚型：一种是“胰岛素抵抗型”，身体对自身分泌的胰岛素反应不敏感；另一种是“胰岛素缺陷型”，即负责分泌胰岛素的胰腺β细胞功能不足。这两种亚型不仅发病机制不同，对母婴的长期健康影响也存在差异，这提示我们需要更精细地理解和管理GDM。
与此同时，全氟和多氟烷基物质(PFAS)这类人造化学品，因其出色的稳定性和疏水疏油特性，被广泛应用于不粘锅涂层、防水衣物、食品包装等众多消费品中。它们化学性质极其稳定，能在环境和人体内长期存在，被称为“永恒的化学品”。全球范围内，包括孕妇在内的人群几乎都能检测到PFAS的暴露。越来越多的研究将孕期PFAS暴露与妊娠期血糖紊乱和GDM风险增加联系起来。然而，一个关键的科学问题尚未被解答：不同结构的PFAS是否会对GDM的不同亚型产生特异性的影响？其背后又涉及哪些复杂的生物学机制？为回答这些问题，来自上海交通大学医学院附属新华医院的研究团队，在著名的“上海出生队列”中展开了一项大规模的前瞻性研究，成果发表在环境科学顶级期刊《Journal of Hazardous Materials》上。
为了探究孕早期PFAS暴露与GDM亚型的关联及潜在机制，研究人员采用了多项关键技术。研究依托上海出生队列(SBC)，对1789名孕妇在孕早期（9-16周）采集的血样进行了PFAS浓度定量（通过高效液相色谱-串联质谱法，HPLC-MS/MS）和非靶向血清代谢组学分析（通过超高效液相色谱-串联质谱法，UPLC-MS）。所有参与者在孕24-28周时接受75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，并根据胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和β细胞功能指数(HOMA-β)将确诊的GDM患者进一步细分为胰岛素抵抗型和胰岛素缺陷型亚型。在统计建模上，研究不仅使用了传统的多变量逻辑/线性回归模型来分析单个PFAS的效应，还运用了先进的混合物暴露评估模型，包括加权分位数和回归(WQS)、基于分位数的g-计算(Qgcomp)和贝叶斯核机器回归(BKMR)，以评估多种PFAS的联合效应并识别关键驱动因子。通过代谢组范围关联研究(MWAS) 和“中间相遇”(Meet-in-the-Middle, MITM)分析框架，研究者系统筛选了与关键PFAS和GDM亚型同时相关的代谢物，并进行了通路富集分析和中介效应分析，以揭示潜在的代谢机制。
3.1. 研究人群特征
在1789名孕妇中，271人被诊断为GDM，其中82人为胰岛素缺陷型GDM，101人为胰岛素抵抗型GDM，88人为未分类GDM。与血糖正常者相比，GDM患者年龄更大、孕前体重指数(BMI)更高，且OGTT各时间点血糖水平更高。不同GDM亚型间也存在差异，胰岛素抵抗型GDM患者的BMI和1小时血糖更高，而胰岛素缺陷型患者的空腹血糖和2小时血糖更高。
3.2. 产前血浆PFAS暴露与GDM亚型和葡萄糖稳态
多种回归模型一致显示，不同的PFAS同系物与特定的GDM亚型相关。全氟辛烷磺酸(PFOS) 与胰岛素缺陷型GDM的风险增加显著相关。而全氟庚酸(PFHpA)、全氟辛酸(PFOA)、全氟壬酸(PFNA)等多种同系物则与胰岛素抵抗型GDM的风险增加相关。PFAS混合物暴露也与特定GDM亚型风险升高、以及OGTT 1小时和2小时血糖水平升高相关。
3.3. PFAS混合物暴露与GDM亚型和葡萄糖稳态
WQS、Qgcomp和BKMR三种混合物模型分析结果相互印证。WQS模型显示，PFAS混合物每增加一个四分位数，胰岛素缺陷型GDM的患病风险增加61%，其中PFOS贡献最大（权重57.3%）；胰岛素抵抗型GDM的风险则增加82%，其中PFHpA是主要驱动因子（权重48.7%）。BKMR模型进一步确认，PFOS和PFHpA分别是与胰岛素缺陷型和胰岛素抵抗型GDM关联最重要的单个同系物。
3.4. 与PFAS暴露相关的代谢物
代谢组学分析发现，9种PFAS同系物均与大量血清代谢物的改变相关。其中，关键同系物PFOS与83种代谢物显著相关，PFHpA与272种代谢物显著相关。PFOS主要与酰基肉碱、氨基酸和脂肪酸水平升高相关，而PFHpA则与脂质相关代谢物（如酰基肉碱、脂肪酸、磷脂酰胆碱等）水平降低相关。
3.5. 与GDM亚型相关的代谢物
研究共发现164种独特代谢物与至少一种GDM亚型相关。氨基酸与胰岛素抵抗型GDM主要呈正相关，而与胰岛素缺陷型GDM多呈负相关。相反，脂质（如磷脂）与胰岛素抵抗型GDM多呈负相关，而与胰岛素缺陷型GDM多呈正相关，显示出亚型特异的代谢特征。
3.6. 与PFAS暴露和GDM亚型均相关的代谢物
通过MITM分析，研究人员找到了连接关键PFAS与特定GDM亚型的“桥梁”代谢物。共有14种PFOS相关代谢物（主要是脂质和碳水化合物）与胰岛素缺陷型GDM重叠；49种PFHpA相关代谢物（主要是酰基肉碱、胆汁酸、氨基酸和类固醇激素）与胰岛素抵抗型GDM重叠。
通路富集分析显示，PFOS相关的重叠代谢物主要富集在脂肪酸代谢（如α-亚麻酸代谢、ω-3/ω-6脂肪酸合成）和激素信号（如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌）通路。而PFHpA相关的重叠代谢物则主要富集在跨膜转运和氨基酸代谢相关通路。
中介效应分析揭示了关键的介导代谢物。PFOS与胰岛素缺陷型GDM的关联，主要由多不饱和脂肪酸(PUFAs) 和甘油磷脂（如磷脂酰胆碱PC 36:5，中介比例19.4%）介导。PFHpA与胰岛素抵抗型GDM的关联，则主要由中长链酰基肉碱（如CAR 14:2，中介比例18.9%）、胆汁酸（如甘氨胆酸GCA、牛磺胆酸TCA）和生糖氨基酸（如L-精氨酸、丙氨酸）介导。
3.7. 敏感性分析
研究结果在经过调整GDM多基因风险评分、以不同方式处理体力活动变量、按碳链长度重新分组PFAS、调整海鱼摄入频率、以及使用不同切点重新定义GDM亚型等一系列敏感性分析后，均保持稳健。分层分析还发现，胎儿的性别、母亲的孕前BMI和自报经济状况可能修饰PFAS与GDM亚型之间的关联。
研究结论与意义
这项研究首次提供了前瞻性证据，表明孕早期暴露于不同结构的PFAS同系物，会通过扰乱截然不同的代谢通路，特异性地增加不同类型GDM的风险。具体而言：
- 1.
PFOS（一种长链磺酸） 主要与胰岛素缺陷型GDM相关，其机制核心是扰乱脂质代谢，导致多不饱和脂肪酸和甘油磷脂水平异常升高。这可能导致脂毒性、氧化应激，进而损伤胰腺β细胞功能，引发胰岛素分泌不足。
- 2.
PFHpA（一种短链羧酸） 主要与胰岛素抵抗型GDM相关，其机制涉及更广泛的代谢紊乱，特别是降低具有保护作用的中长链酰基肉碱水平，同时升高胆汁酸和生糖氨基酸。这些变化共同损害了外周组织（如肌肉、肝脏）的胰岛素敏感性和葡萄糖处理能力。
这项研究的重大意义在于，它突破了将GDM视为单一疾病的传统视角，从环境暴露-代谢扰动-疾病亚型的链条上，揭示了PFAS健康危害的“特异性”。这不仅为理解GDM的异质性病因提供了全新的环境流行病学视角，也提示未来在评估PFAS等环境污染物健康风险、以及预防和治疗GDM时，需要采取更加精准和个体化的策略。研究结果呼吁公共卫生领域应更加关注特定污染物对妊娠期代谢健康的亚型特异性影响，并为开发针对性的干预措施奠定了重要的科学基础。
