《Alzheimers & Dementia》：Altered locus coeruleus links to atrophy and hypometabolism in individuals with high Alzheimer's disease biomarkers
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本研究探讨了在认知未受损老年人群中，蓝斑（LC）的磁共振成像（MRI）测量（强度和体积）如何与全脑灰质体积（GMV）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）代谢相关联，并评估了淀粉样蛋白PET、血浆磷酸化tau231、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等阿尔茨海默病（AD）生物标志物对这些关联的调节作用。研究支持了在衰老和AD生物标志物水平升高背景下，LC与大脑灰质存在共变改变的观点。
背景
蓝斑是位于脑桥上部的微小核团，是大脑皮层去甲肾上腺素的主要来源。去甲肾上腺素具有神经保护作用，可以减少神经元炎症损伤。值得注意的是，蓝斑是原发性年龄相关tau蛋白病和阿尔茨海默病中第一个出现tau蛋白前缠结的部位。在阿尔茨海默病晚期，蓝斑内神经纤维缠结密度增加，与神经黑色素含量降低（提示神经元死亡）相关。因此，评估蓝斑的体内完整性至关重要。近年来，磁共振成像技术的发展使得在体测量蓝斑完整性成为可能，其高信号强度区域与含有神经黑色素的神经元共定位。本研究旨在探讨认知未受损的老年人中，蓝斑完整性（通过强度和体积测量）与全脑灰质结构（T1加权MRI）和葡萄糖代谢（FDG PET）之间的关联，并评估淀粉样蛋白PET、血浆p-tau231、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平对这些关联的调节作用。
方法
研究人群来自Age-Well随机临床试验。共101名认知未受损的老年参与者被纳入分析。所有参与者均接受了3T磁共振扫描，包括用于结构成像的T1加权3D BRAVO序列和用于蓝斑成像的专门的磁化转移对比超高分辨率T1加权序列。此外，还采集了氟贝他吡淀粉样蛋白PET和FDG PET图像。血浆生物标志物p-tau231、NfL和GFAP通过SIMOA技术测量。
为测量蓝斑完整性，研究使用了一种定制的自动分割算法。首先，随机选择30名受试者（图谱集），在其蓝斑MRI原生空间进行手动分割。这些分割结果用于训练自动分割算法，该算法最初是为海马亚区分割而开发的，随后应用于所有受试者。计算分割出的双侧蓝斑感兴趣区域的平均强度，并与在脑桥嘴侧中脑区域定义的参考区域的平均强度进行比较，得到蓝斑强度（比率）。蓝斑体积则根据分割出的蓝斑感兴趣区域的总体素数计算，并使用残差法校正了颅内总体积。
统计分析主要使用了图谱集之外的71名受试者的数据。通过体素水平的偏相关分析，评估蓝斑完整性测量（强度和体积）与全脑图像（T1加权MRI和FDG PET）之间的关系，并纳入年龄、性别、教育水平和干预组作为协变量。研究假设，在存在更多AD病理的情况下，蓝斑完整性与大脑完整性之间的正相关关系更强。因此，进一步评估了淀粉样蛋白PET标准摄取值比、血浆p-tau231、GFAP和NfL与蓝斑完整性测量之间的正交互作用。显著性定义为P值 < 0.001且簇大小 ≥ 50个体素，并在簇水平应用了家庭误差（FWE）校正。
结果
蓝斑完整性与大脑结构的直接关联
体素水平分析显示，蓝斑强度与T1加权MRI信号在多个脑区呈正相关，包括额叶（右侧眶区、三角部和中额区，左侧辅助运动区和双侧前额叶皮层、运动前区皮层）、右侧顶上小叶、中央后回和缘上回，双侧腹侧前扣带回，大部分右侧外侧颞叶，左侧颞极区，双侧海马，伏隔核，以及右侧鼻周皮层。这种关联在右侧颞上回以及前部和背外侧前额叶皮层通过了簇水平的FWE校正。相反，蓝斑体积与T1加权MRI信号之间没有发现显著关联。蓝斑强度和体积与FDG PET信号均未发现显著直接关联。
AD生物标志物与蓝斑强度对灰质体积的交互作用
AD生物标志物与蓝斑强度在预测T1加权MRI信号时存在交互作用。具体而言，较高的淀粉样蛋白PET摄取与蓝斑强度和T1加权MRI信号之间在右侧前额叶皮层和左侧背侧前扣带回的关联斜率更高相关。血浆NfL水平也调节了蓝斑强度与T1加权MRI信号之间的关联，在左侧顶上小叶，较高的NfL水平对应着更高的关联正斜率。类似地，血浆GFAP调节了蓝斑强度与T1加权MRI信号在左侧顶上小叶、角回、膝下扣带皮层和眶额皮层，以及右侧纹周区的关联，使得在GFAP水平较高时关联更正向。然而，这些交互作用均未通过簇水平的FWE校正。
AD生物标志物与蓝斑体积对灰质体积的交互作用
AD生物标志物与蓝斑体积在预测T1加权MRI信号时也存在交互作用。较高的淀粉样蛋白PET摄取使得蓝斑体积与T1加权MRI信号在右侧颞极区的关联斜率更高。较高的血浆p-tau231水平使得蓝斑体积与T1加权MRI信号在右侧眶额皮层的关联更正向。血浆NfL和GFAP与蓝斑体积的交互作用则不显著预测T1加权MRI信号。这些交互作用同样未通过FWE校正。
AD生物标志物与蓝斑强度对FDG PET的交互作用
在FDG PET上，也观察到了交互作用。血浆p-tau231调节了蓝斑强度与FDG PET之间的关联，在右侧前额叶皮层，较高的p-tau231水平对应着更高的关联正斜率。血浆GFAP也调节了这一关联，在右侧前额叶皮层和眶额皮层，较高的GFAP水平对应着更高的关联斜率。蓝斑强度与淀粉样蛋白PET或血浆NfL之间的交互作用则不显著预测FDG PET。这些结果未通过FWE校正。
AD生物标志物与蓝斑体积对FDG PET的交互作用
最为显著的发现之一是蓝斑体积与淀粉样蛋白PET在预测FDG PET信号时的交互作用。在双侧辅助运动区、左侧前额叶皮层、双侧颞极区和内侧颞叶，较高的淀粉样蛋白负荷对应着蓝斑体积与FDG PET之间更高的关联正斜率。这一交互作用在右侧颞下区和内侧颞叶通过了簇水平的FWE校正。此外，血浆GFAP调节了蓝斑体积与FDG PET之间的关联，在双侧前扣带回、前额叶皮层和眶额皮层，较高的GFAP水平对应着更高的关联斜率。蓝斑体积与血浆p-tau231或NfL的交互作用则不显著预测FDG PET。
敏感性分析
额外的敏感性分析（如不纳入协变量、纳入图谱集数据、剔除离群值、添加载脂蛋白E ε4状态作为协变量、测试负向关联和交互作用）表明，主要结果对所使用的协变量具有独立性，并且在增加样本量后得到证实。离群值以符合其独特特征的方式影响了一些交互作用。显著的负向关联和交互作用仅在少数小区域中发现。
讨论
本研究在认知未受损的老年人群中，发现蓝斑强度与额叶和颞叶灰质体积呈正相关，这与蓝斑广泛投射的解剖连接一致，可能反映了共变的神经变性或共同发育的联系。然而，未发现蓝斑完整性与FDG PET之间的直接关联，这可能提示在与蓝斑损伤相关的低代谢在此人群尚不可检测，但可能在AD病理负担更重的个体中显现。
更为重要的是，研究发现蓝斑完整性测量与多种AD生物标志物（淀粉样蛋白、p-tau231、NfL、GFAP）在预测大脑灰质体积和葡萄糖代谢时存在正交互作用，尤其在FDG PET上观察到的交互作用比在灰质体积上更为广泛和显著。这些发现支持了在衰老和AD病理背景下，蓝斑完整性与大脑完整性之间存在更强的关联。
交互作用可能反映了两种看似相反的现象。一方面，当AD病理存在时，更高的蓝斑完整性（反映更好的功能）可能预测更高的葡萄糖代谢（反映更轻的神经变性），这符合去甲肾上腺素的神经保护作用。另一方面，AD病理（如淀粉样蛋白寡聚体）可能诱发蓝斑过度活动，导致其投射区域（如前额叶皮层）出现过度兴奋和/或炎症，从而增加葡萄糖代谢。蓝斑过度活动可能增加去甲肾上腺素释放，但过量也可能加剧tau病理传播。此外，过度活动可能增加神经黑色素积累，长期反而可能导致神经元功能障碍和死亡。蓝斑的磁共振成像强度可能同时受到神经黑色素含量、神经元大小和功能状态的影响，而体积可能更多反映神经变性。因此，强度和体积可作为蓝斑完整性的互补测量指标。
本研究的优势包括高分辨率蓝斑成像序列、稳健的个体化自动分割、多模态成像数据的比较，以及首次评估了蓝斑完整性与神经炎症和神经变性血浆生物标志物的交互作用。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、蓝斑体积测量可能因部分容积效应被低估、样本量相对较小且人群教育程度较高，可能限制结果的普适性。血浆p-tau231同时反映了tau和淀粉样蛋白病理，其交互作用模式与淀粉样蛋白PET有所不同，未来需更多研究明确其是否特异反映tau病理的交互作用。
总之，该研究结果表明，在衰老和AD生物标志物水平升高的背景下，蓝斑完整性与大脑灰质完整性存在关联，凸显了蓝斑在AD病理生理和神经保护中的关键作用。未来需要在更广泛的人群中进行验证，并评估这些共变改变对认知、神经精神症状和疾病预后的影响。
