从4-二甲基氨基苯肼衍生出的两种新型苯肼的实验与理论研究：光谱学、晶体学、抗菌活性及分子对接分析

《Journal of Molecular Structure》：Experimental and Theoretical Investigations of Two Novel Benzhydrazones Derived from 4-Dimethylaminobenzhydrazide: Spectral, Crystallographic, Antibacterial and Docking Studies

苯甲酰肼衍生物Hyet和Hybr通过4-二甲氨基苯肼与取代水杨醛缩合合成，结合NMR、FT-IR、XRD、DFT及Hirshfeld面分析阐明其结构特征与分子间氢键作用，DFT显示Hyet电荷极化更强，Hybr HOMO-LUMO间隙更小且电活性质更高，两者均表现出显著抗菌活性，并通过分子对接验证与细菌靶蛋白的相互作用机制。

　　

P.R. Reshma | Lincy Tom | N.P. Dhanya | K.P. Safna Hussan | M.R.P. Kurup | V.B. Bhagyesh | Bibitha Joseph

印度特里苏尔伊林贾拉克达圣约瑟夫学院（自治学院）化学系化学科学研究中心（CRCS），邮编680121

摘要

通过4-二甲基氨基苯肼与取代的水杨醛缩合，合成了两种新型苯肼衍生物：Hyet（3-乙氧基水杨醛-4-二甲基氨基苯肼）和Hybr（3,5-二溴水杨醛-4-二甲基氨基苯肼）。结构确认通过1H NMR、FT-IR、UV-Vis、SCXRD和元素分析完成。单晶XRD显示分子间氢键是晶体晶格中的主要稳定力。DFT（B3LYP/6-311G(d,p)）计算支持了其结构、振动和电子性质，模拟的NMR光谱与实验数据一致。 Frontier轨道分析表明Hyet具有更强的局部电荷极化，而Hybr的HOMO–LUMO间隙较小，亲电性更高，表明其整体反应性更强。Hirshfeld表面分析突出了关键的分子间相互作用。这两种化合物均表现出对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的显著抗菌活性，这一点通过分子对接实验与细菌靶蛋白的结果得到了进一步验证。

引言

芳酰肼通过与醛或酮的缩合形成，具有显著的构象灵活性和多样的供体化学性质，使其成为肼类化合物中最有趣的亚类[[1], [2], [3]]。由于易于合成且可通过不同的电子供体或电子受体取代基进行修饰，化学家可以设计出具有可调性质的配体。这些配体通常通过偶氮甲胺氮和羰基氧作为双齿供体；然而，在存在羟基或杂芳香族氮等额外供体原子的情况下，三齿配位也是可行的[4]。这些结构变化对其实际应用以及学术价值都极为重要。它们能够经历酰胺亚胺和酮醇互变异构，这是提高其反应性和配位能力的关键特性[5]。这种互变异构性增强了它们的亲核和亲电行为，使它们能够与多种氧化态的金属离子配位。由于这种适应性以及所使用的金属离子、配体齿数、pH值和溶剂系统的不同，基于肼的配体可以形成单体、二聚体、寡聚体甚至聚合物复合物，这些复合物通过金属-π相互作用、π-π堆叠和氢键得到稳定[[6], [7], [8]]。

肼金属复合物能够稳定不同的金属氧化态并促进电子转移过程，这促使了大量关于其在催化（包括电催化和光催化）中作用的研究[9,10]。肼配体是超分子化学中的分子构建块，可以设计成用于气体储存、磁性和传感的大规模结构[11,12]。在药物化学和药物研究中，肼及其金属复合物发挥着重要作用，其应用范围超出了配位化学和材料科学的范畴。多种肼衍生物及其金属复合物表现出重要的药理活性，包括抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗氧化、抗疟疾、抗惊厥和酶抑制作用[[13], [14], [15], [16]]。金属配位通常能改善药代动力学参数，如溶解度、稳定性和细胞摄取，从而提高这些系统的治疗效果。此外，肼的结构可调性使得可以设计出具有特定靶标亲和力和较低毒性的配体。肼通过与DNA、蛋白质和酶的插层、沟槽结合或金属介导的抑制作用与生物分子靶标相互作用，这也影响了它们的生物活性[17]。随着科学家们对其复杂行为和多种用途的深入研究，肼在无机化学、生物无机化学和药物化学领域仍处于前沿。

本研究的目的是通过结合实验和理论方法合成并系统地表征两种新型苯肼衍生物Hyet和Hybr，特别是阐明它们的晶体结构。使用Hirshfeld表面分析来可视化和测量晶体晶格内的分子间相互作用，并通过密度泛函理论（DFT）计算研究其电子性质。还对选定的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株进行了抗菌活性评估。进一步通过分子对接研究获得了关于这些化合物抗菌行为的分子水平见解[19]。

材料与仪器

合成所用试剂购自Merck公司，溶剂来自Aldrich Sigma Ltd。碳、氢和氮的元素分析使用Vario EL III元素分析仪（Elementar）进行。除非另有说明，所有光谱测量均使用重结晶粉末样品进行。FT-IR光谱使用Shimadzu IR Spirit FTIR光谱仪记录，检测范围为4000–400 cm?1，分辨率为4 cm?1。

X射线衍射分析

Hyet和Hybr的晶体结构通过单晶X射线衍射分析得到确定。这两种化合物在苯肼部分结构相似，但在水杨醛部分存在差异。Hyet与一个水分子共同结晶，属于正交空间群P2₁2₁2₁；而Hybr的不对称单元由倒置的二聚体组成，属于单斜空间群C2/c。

图1和图2展示了不对称单元，表1提供了相关数据。

结论

通过将4-二甲基氨基苯肼与3-乙氧基水杨醛和3,5-二溴水杨醛缩合，合成了两种新的苯肼化合物：3-乙氧基水杨醛-4-二甲基氨基苯肼（Hyet）和3,5-二溴水杨醛-4-二甲基氨基苯肼（Hybr）。多种物理化学技术证实了它们的形成和结构特征。研究发现，氢键和整体超分子结构受到修饰的显著影响。

作者贡献声明

P.R. Reshma：撰写初稿。 Lincy Tom：撰写初稿。 N.P. Dhanya：撰写初稿，软件处理。 K.P. Safna Hussan：撰写初稿，软件处理。 M.R.P. Kurup：形式分析。 V.B. Bhagyesh：撰写初稿。 Bibitha Joseph：指导工作。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

Bibitha Joseph和P.R. Reshma感谢DST-FIST（SR/FST/College-001/2009(c)和SR/FST/COLLEGE/2023/1354）、DST-CURIE（DST/CURIE-PG/2023/33）以及KSCSTE-SARD（KSCSTE/623/2019-SARD）对伊林贾拉克达圣约瑟夫学院（自治学院）的支持。作者还感谢印度喀拉拉邦科钦科技大学的SAIF提供的元素分析和单晶X射线衍射服务。