在分子液体的研究领域中,离子液体(ILs)在合成和催化中的应用因其在环境友好型有机转化中的重要作用而受到广泛关注[1]。此外,它们的独特物理化学性质和催化活性在药物化学中也得到了广泛认可[2]。基于我们之前对支持型离子液体的研究经验,我们观察到其在各种反应介质中的催化活性、选择性、可回收性和稳定性都有显著提升[3]。因此,我们提出了将Br?nsted酸性离子液体固定在固体载体上的方法。为此,探索了多种类型的载体材料,包括聚合物、沸石、二氧化硅和纳米材料[4]。在各种支持型离子液体体系中,聚合物支持的离子液体(PSILs)因其优异的性能而成为最常用的固体载体[5,6]。将Br?nsted酸性位点引入聚合物载体为酯化、脱水和醛醇反应等催化转化提供了新的途径[5,6]。
螺化合物作为有机化学家的重要合成目标,因其显著的药理活性和性质而受到关注[7]。螺衍生物已被确认为许多药物分子的重要组成部分[8,9]。在各种螺结构中,基于喹唑啉的螺衍生物仍是近期研究较少的N-杂环类化合物[10]。最近,在螺吲哚喹唑啉的治疗合成方面取得了显著进展[11]。
此外,螺吲哚-喹唑啉结构因其多样的药理活性而受到广泛研究,包括抗肿瘤、抗病毒、抗惊厥、抗结核、抗焦虑和抗炎作用[12a-e]。已经开发了几种新的催化方法,使用Amberlyst-15在超声条件下合成螺喹唑啉酮核心[13]、InCl3[14]、FeCl3[15]、p-TSA[16]、CuCl2[17]、H[Gly2B][18]和Sc(OTf)3[19]等。然而,这些方法大多存在产物产率低、反应条件苛刻、催化剂不可避免地泄漏等问题。尽管如此,我们仍致力于使用可持续溶剂和催化系统探索具有生物活性的新螺喹唑啉衍生物,以解决先前方法存在的问题。
糖尿病(D-mellitus)是一种由于胰岛素部分或完全缺乏导致的急性代谢紊乱,表现为高血糖[20]。特别是2型糖尿病最为普遍,其与α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性增强有关,这些酶促进了复杂碳水化合物向可吸收单糖的转化[21,22]。文献报道显示,在C-3位置引入喹唑啉核心,并与苯基或三唑结构(通常在N-1位置)融合,可显著抑制α-淀粉酶的活性。这些结构特征更易于与蛋白质分子的活性位点结合[23]。
在这方面,M. Saeedi及其同事合成了喹唑啉酮-1,2,3-三唑杂化物作为潜在的抗糖尿病剂[24]。类似地,苯并二氧杂环庚烯接枝的螺氧吲哚[I][23]和新型罗丹宁融合的螺[吡咯烷-2,3′-氧吲哚][II][25]也是α-葡萄糖苷酶(IC50= 10.0 g/mL)和α-淀粉酶(IC50= 1.49-3.06 μM)的抑制剂(以阿卡波糖为阳性对照)。此外,吡喃[2,3-c]吡唑融合的螺氧吲哚连接的1,2,3-三唑[III][26]也表现出良好的抑制活性(IC50 = 10.98 μM)[图1]。
近年来,使用了噻唑烷二酮类、磺酰脲类和二肽基肽酶-4抑制剂等治疗药物[27]。然而,这些口服药物存在一些不良副作用,如疗效有限和胃肠道不适[28,29]。因此,需要开发一种稳定的抗糖尿病药物,并研究其生物利用度以维持血糖水平。
在本研究中,通过将DABCO共价接枝到聚合物核心上,然后用温和的Br?nsted酸进行质子化,合成了新的聚合物支持的BAIL催化剂[MerDABCO-H][CH3COO]。在室温条件下,使用该催化剂在乙醇介质中高效合成了螺[吲哚-3,2′-喹唑啉]-2,4′(3?H)-二酮衍生物(方案2)。随后评估了这些螺喹唑啉化合物的α-淀粉酶抑制活性,并进行了计算机模拟分子对接研究,以确定它们与目标蛋白的结合亲和力和相互作用特性