胆汁酸与微生物群在多发性硬化症中的相互作用：从实验模型到早期临床证据

本文探讨胆汁酸代谢与肠道微生物群双向调控机制及其在多发性硬化症（MS）中的病理作用，实验模型显示特定胆汁酸可调节免疫细胞平衡、抑制神经炎症，临床研究证实MS患者胆汁酸谱紊乱与神经退行性相关。该框架为整合环境因素、代谢状态和神经免疫调控提供了理论依据，并指出其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

　　

ümit Atasever

科贾埃利大学健康科学学院护理系，土耳其科贾埃利

摘要

本文探讨了胆汁酸代谢与肠道微生物群之间的双向关系，并研究了这种相互作用的中断如何可能影响多发性硬化症的病理生理学。胆汁酸不仅被视作消化的最终产物，还被认为是一种具有生物活性的信号分子，能够调节免疫反应、维持上皮和神经系统的稳态，并影响神经炎症过程。实验研究表明，微生物组成的改变会影响胆汁酸的多样性和循环，而胆汁酸本身则通过抗菌和信号传导机制塑造肠道微生物生态。在临床前模型中，特定的胆汁酸种类可以调节促炎细胞和调节性细胞之间的平衡，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的异常激活状态，并减少神经炎症。人类研究表明，多发性硬化症患者的循环胆汁酸谱存在一致性的紊乱，某些模式与病情进展加快和神经退行性变标志物相关。早期临床干预也表明，对胆汁酸途径的治疗性调节是可行的且具有生物学效应，尽管其临床疗效仍有待验证。总体而言，本文强调了胆汁酸-微生物群相互作用作为一个统一的概念框架，将环境影响、代谢状态、免疫失调和中枢神经系统损伤联系起来。通过整合实验模型和新兴临床观察的证据，作者提出这一代谢和微生物轴可以作为新型生物标志物的来源，以及未来疾病修饰治疗的靶点。

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统（CNS）疾病，其特征是炎症性脱髓鞘、神经退行性变和进行性神经功能障碍（Compston和Coles，2008年）。虽然遗传易感性和适应性免疫失调是MS发病的核心因素，但越来越多的证据表明，系统性代谢和环境因素对疾病的发作、进展和治疗反应有显著影响（Ascherio和Munger，2016年）。近年来，肠道-大脑轴已成为连接外周生理与CNS免疫稳态的关键调节界面，人们对肠道微生物群与宿主来源的代谢物之间的相互作用越来越关注（Cryan等人，2019年）。支持肠道微生物群在MS中起因果作用的有力实验证据表明，将MS患者的肠道微生物群移植到无菌小鼠体内足以诱导CNS自身免疫，这表明微生物群组成本身可以影响对神经炎症性疾病的易感性（Berer等人，2017年）。在这些代谢物中，胆汁酸（BAs）作为一种信号分子脱颖而出，它们整合了微生物、代谢和免疫途径，能够调节与MS相关的神经炎症过程（Bhargava等人，2020年）。

关于微生物群-宿主代谢相互作用的机制见解主要来自非疾病特异性的实验模型。Shen等人采用跨组织多组学方法，结合单细胞转录组学、空间分析和靶向代谢组学，证明了无菌小鼠中缺乏肠道微生物群会导致多个组织的器官形态、免疫细胞组成和胆汁酸代谢发生显著改变，包括肠肝胆汁酸循环的紊乱（Shen等人，2025年）。进一步的研究使用抗生素介导的微生物群耗竭方法表明，微生物多样性的丧失会导致系统胆汁酸谱的显著重塑，表现为次要胆汁酸减少和结合型胆汁酸占主导，进而影响代谢和免疫稳态（Zarrinpar等人，2018年）。

重要的是，胆汁酸并非微生物活动的被动下游产物，而是主动塑造肠道微生物组成的因素。在饮食诱导的肥胖模型中，Zheng等人证明肠道胆汁酸池的扩张先于并驱动了微生物群结构的特征性变化，确立了胆汁酸作为微生物生态的主要宿主来源（Zheng等人，2017年）。这些发现与早期的 compartment-resolved 代谢组学分析结果一致，表明微生物群的耗竭会深刻改变肝脏、血浆和外周器官中的胆汁酸特征，从而影响多个组织中的胆汁酸受体信号传导。总体而言，这些研究定义了一个双向的微生物群-胆汁酸轴，整合了肝脏代谢、肠道生态和系统免疫调节（Swann等人，2011年）。

这一轴的紊乱对神经炎症有直接影响。在西方饮食模型中，Jena等人证明饮食引起的菌群失调和胆汁酸合成紊乱与全身炎症、小胶质细胞激活以及海马区突触可塑性受损有关，将改变的胆汁酸信号传导与CNS免疫激活和神经退行性变联系起来。这些发现表明，胆汁酸代谢可能是外周代谢状态和中枢神经免疫反应之间的关键机制桥梁（Jena等人，2018年）。人类研究现在提供了直接证据，证明胆汁酸失调与MS的病理生理学相关。Bhargava等人报告了MS患者循环胆汁酸谱的改变，并证明补充牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可以减轻神经毒性星形胶质细胞和小胶质细胞的极化，改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病情严重程度，支持胆汁酸信号传导在CNS自身免疫中的因果作用（Bhargava等人，2020年）。最近，Erngren等人显示，早期MS患者特定的血清胆汁酸模式与病情恶化的风险增加有关，表明胆汁酸代谢不仅是生物标志物，也可能是疾病进展的潜在因素（Erngren等人，2025年）。综上所述，这些观察结果将胆汁酸-微生物群相互作用定位为MS中的一个具有转化意义的通路。

在这种背景下，胆汁酸-微生物群相互作用成为连接环境影响、外周代谢和CNS免疫调节的概念框架。

本综述中讨论的文献通过PubMed/MEDLINE、Web of Science和Google Scholar进行搜索，并通过手动筛选相关原始文章和综述的参考文献列表进行补充。综述主要关注过去十年发表的同行评审研究，同时包括早期研究，当它们提供了关于胆汁酸代谢、微生物群-宿主相互作用或MS病理生理学的重要概念或机制背景时也会被纳入。由于这是一篇叙述性综述，研究选择基于其与免疫调节、神经炎症和转化意义的相关性，而不是预定义的系统纳入或排除标准。然而，需要强调的是，在人类中，现有的证据主要是相关性的，目前尚不清楚改变的胆汁酸谱是MS病理的因果驱动因素、疾病的下游后果，还是对更广泛的代谢和免疫失调的适应性反应。

因此，本综述旨在整合目前关于MS中胆汁酸-微生物群相互作用的知识，涵盖从实验系统的机制见解到新兴的人类数据，并突出必须解决的关键空白，以便利用这一通路开发生物标志物和进行治疗干预。在整个综述中，证据根据其来源进行解释，区分人类观察性关联、人类干预研究、实验动物模型和体外机制数据。这种方法旨在避免过度解读相关发现，并明确区分来自实验系统的机制见解和在人类研究中观察到的关联。

胆汁酸代谢和微生物群相互作用的概述

胆汁酸在肝脏中通过高度调控的酶促途径从胆固醇合成，是宿主代谢稳态的核心组成部分。主要的胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸（CDCA），在分泌到肠道之前会与牛磺酸或甘氨酸结合，从而促进脂质吸收并发挥强大的信号分子作用（He等人，2025年）。除了传统的消化功能外，胆汁酸还作为内分泌介质发挥信号传导作用。

在MS实验模型中由胆汁酸驱动的免疫调节

EAE是最常用的MS临床前模型，在揭示肠道微生物群来源的代谢物如何影响CNS自身免疫方面发挥了重要作用。过去十年中，来自EAE及相关模型的数据表明，胆汁酸不是脂质消化的惰性最终产物，而是能够调节适应性免疫反应、胶质细胞激活和神经炎症的活性免疫调节分子（Bhargava等人，2020年；Antonini-Cencicchio等人，2025年）。

胆汁酸在中枢神经系统中的神经炎症和神经保护作用

胆汁酸越来越被认为是具有多效性的信号分子，能够调节中枢神经系统功能。实验和临床数据表明，胆汁酸可以改变血脑屏障（BBB）的完整性，与神经元和胶质细胞受体相互作用，并影响神经炎症级联反应、细胞凋亡和突触可塑性。最近的综述总结了这些新兴证据，强调了胆汁酸受体信号传导在系统代谢状态和中枢神经系统健康之间的关键作用（Grant和DeMorrow，2020年；

MS中胆汁酸改变的新兴临床证据

本节总结的人类研究主要是观察性的，因此主要识别关联性和潜在的预后信号，而不是建立因果机制。过去十年中，越来越多的临床证据表明，MS患者的胆汁酸代谢发生了显著改变，可能与疾病活动、进展和神经退行性变有关。虽然早期研究主要集中在EAE模型上，但最近的临床代谢组和临床研究

结论性评论

来自实验模型、机制研究和新兴临床观察的集体证据支持这样一个观点：胆汁酸-微生物群相互作用是MS生物学中一个以前未被充分认识的部分。胆汁酸并非仅仅是脂质代谢的被动产物，而是作为动态信号分子，将肝脏、肠道、免疫和中枢神经系统的过程整合到一个调节轴中。在这个框架内，肠道-肝脏-大脑循环不仅仅是一个

CRediT作者贡献声明

ümit Atasever：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化、形式分析、概念化。

未引用的参考文献

Fiorucci和Distrutti，2015年

Kakiyama等人，2013年

Li和Chiang，2014年

McMillin和DeMorrow，2016年

Wang等人，2018年

利益冲突声明

作者声明与本手稿内容无关的任何财务或非财务利益。