综述：口服胰岛素递送：生物学障碍、先进的递送策略及转化医学的局限性

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Oral Insulin Delivery: Biological Barriers, Advanced Delivery Strategies, and Translational Limitations

口服胰岛素克服皮下注射的生物利用度不足（<1%）面临四大障碍：胃酸酶解（70-90%）、肠道渗透性差（<0.5%）、肝首过代谢（60-80%）、黏膜清除快。现有混合多层系统（含蛋白酶抑制剂、可逆渗透增强剂等）临床试验显示生物利用度5-15%，但存在个体差异（Tregopil 18-28% vs ORMD-0801 ~7%）及血糖控制不足问题。未来技术（葡萄糖响应微凝胶、生物膜涂层、AI优化）有望突破，综述结合临床数据、监管路径及技术成熟度评估，提出近中期可推进的候选药物。

摘要

背景

与皮下注射相比，口服胰岛素给药方式能够提高患者的依从性，并实现以肝脏为首要代谢途径的生理作用。然而，四个关键因素限制了其生物利用度，使其低于1%：酶促降解（损失70–90%）、肠道渗透性差（未经辅助时低于0.5%）、首次通过肝脏时的代谢（损失60–80%）以及黏膜清除速度快。

最新研究进展

目前的策略采用了混合多层系统，结合了蛋白酶抑制剂、可逆的渗透增强剂、pH响应性聚合物和脂质载体，在人体试验中实现了5–15%的生物利用度。最近的临床试验（Tregopil 第2/3阶段 NCT03430856；ORMD-0801 第3阶段于2023年1月终止 NCT02661932）显示了持续存在的挑战：生物利用度波动（Tregopil 18–28%；ORMD-0801 约7%）以及血糖控制不佳。包括葡萄糖响应性微凝胶、受生物膜启发的涂层和人工智能驱动的优化技术在内的新兴技术，在中短期内具有潜力。

总结

本综述综合了关于这些障碍和给药策略的定量数据，分析了临床试验结果，讨论了监管途径，并评估了各项技术的成熟度，以确定短期内有潜力获得临床批准的候选产品。文章还概述了口服胰岛素给药过程中存在的生理障碍，如胃部的酸性环境、蛋白酶的存在、黏膜层、肠上皮细胞的紧密连接以及肝脏的首次代谢作用，并介绍了一些主流技术，如封装技术、载体保护以及表面修饰，这些技术旨在保护激素免受这些因素的影响，从而确保其能在肠道中释放。

图形摘要