《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Effects of Disease Modifying Therapy on Cognitive Proficiency in Pediatric-Onset Multiple Sclerosis (POMS)
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儿童多发性硬化症（POMS）患者接受不同疾病修饰疗法（DMTs）后认知功能评估显示，B细胞耗竭和二甲基半胱氨酸组在注意力/工作记忆（WM）和加工速度（PS）方面表现优于纳他利珠单抗组，后者认知评分显著偏低。研究强调免疫调节疗法可能更利于保护儿童认知功能。
阿什利·M·惠特克（Ashley M. Whitaker）|艾米丽·周（Emily Zhou）|布鲁克·K·岩本（Brooke K. Iwamoto）|本杰明·N·沃格尔（Benjamin N. Vogel）|萨巴·贾法普尔（Saba Jafarpour）|莉娜·阮（Lina Nguyen）|努斯拉特·阿桑（Nusrat Ahsan）|劳拉·E·索西耶（Laura E. Saucier）|莎伦·H·奥尼尔（Sharon H. O’Neil）|乔纳森·D·桑托罗（Jonathan D. Santoro）
菲尼克斯儿童医院（Phoenix Children’s Hospital）
摘要
背景
疾病修正疗法（DMTs）通过减缓疾病进展和促进神经营养因子的产生，可能减轻儿童多发性硬化症（POMS）中明显的认知障碍，尽管相关研究尤其是针对儿童的研究仍然有限。本研究评估了接受DMTs治疗的POMS患者的认知能力。
方法
样本量为26人，诊断时的平均年龄为14.6岁。这些患者接受了二甲呋喃酸（dimethyl fumarate）、纳他珠单抗（natalizumab）或B细胞清除疗法（B-cell depletion therapies）的治疗。神经心理学评估包括注意力/工作记忆（WM）和处理速度（PS），通过数字广度测试（Digit Span, DS）和快速自动化命名测试（Rapid Automatized Naming, RAN）进行测量。
结果
样本的工作记忆和处理速度均处于临床平均水平（WM平均分=8.7；PS平均分=8.5）。不同DMT组在处理速度上存在差异，RAN组F(2,23)=7.9，p=0.002，但在工作记忆方面没有差异。接受纳他珠单抗治疗的患者表现较低，平均分低于接受二甲呋喃酸（DS平均分=8.6；RAN平均分=9.0）或B细胞清除疗法（DS平均分=9.3；RAN平均分=9.4）的患者。
结论
在这项横断面研究中，所有接受B细胞清除疗法的患者表现均处于平均水平至较高水平。虽然接受二甲呋喃酸治疗的患者表现出更大的变异度，但其平均分/中位数仍在平均水平范围内。相比之下，接受纳他珠单抗治疗的患者表现较低，这表明像二甲呋喃酸这样的免疫调节疗法可能比仅阻止免疫细胞进入中枢神经系统的疗法更有效。
引言
多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是炎症、脱髓鞘、胶质增生和神经元丢失。该疾病表现为多种神经系统症状，如视力障碍、麻木和刺痛、局部无力、膀胱和肠道功能障碍以及认知障碍（Tafti等人，2024年）。虽然MS通常在20至50岁的成年人中被诊断出来，但在儿童中的发病率也在增加（Till等人，2011年）。儿童多发性硬化症（POMS）的年发病率约为每10万儿童中有0.05至2.85例（Jeong等人，2019年；Yan等人，2020年）。约3-5%的MS患者在18岁以下发病，不到2%的患者在10岁以下发病（Bigi和Banwell，2012年；Fisher等人，2020年）。由于儿童中MS的发病率较低，针对POMS的研究和数据仍然较少。
与成人患者相比，POMS儿童的疾病发作更为严重，复发率更高，长期残疾进展较慢（Chitnis等人，2020年；Wyl等人，2020年）。研究发现，儿童达到继发性进展阶段的时间比成人长10年，但进入这一阶段的年龄通常较成人小10岁（Renoux等人，2008年；Santoro等人，2020年）。复发-缓解型MS是主要临床类型，占儿童患者的98%和成人患者的84%（Brola等人，2022年；Jeong等人，2019年；Renoux等人，2008年）。儿童患者发病时常常表现为多灶性症状，尤其是年幼的儿童（Ruet，2018年）。常见症状包括视神经炎、横贯性脊髓炎和脑干功能障碍（Fisher等人，2020年）。MRI检查显示，儿童MS患者的病变更大且边界更不清晰，T2病变数量更多（Fisher等人，2020年；Waubant等人，2009年）。
先前的研究表明，POMS儿童比成人MS患者面临更大的认知障碍风险，其中30-50%的患者会出现认知障碍（Julian等人，2013年；MacAllister等人，2005年；Ozturk等人，2020年；Ruano等人，2017年）。研究将发病年龄与认知障碍的严重程度相关联，但在考虑疾病持续时间后，这种关联可能不显著（Amato等人，2008年；Till等人，2011年）。对于儿童和成人MS患者而言，处理速度（PS）、情景记忆、言语和视觉空间记忆、注意力以及执行功能都是常受影响的领域（Jakimovski等人，2024年；Ruet，2018年）。一项最新的荟萃分析发现，处理速度是POMS患者中最常受损的认知领域之一（Lysenko等人，2023年）。Wallach等人（2020年）对500名POMS患者的研究显示，23.4%的患者在符号数字模式测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）中表现出明显的处理速度缺陷。其他研究也支持这一发现，表明POMS儿童的反应时间比健康对照组更慢（Barlow-Krelina等人，2021年；Brenton等人，2019年；Wuerfel等人，2018年）。工作记忆（WM）问题也是POMS儿童认知功能障碍的核心领域，导致注意力调节、学习和学业成就方面的困难（Amato等人，2008年；Barlow-Krelina等人，2021年）。
与成人MS患者一样，POMS患者的认知障碍也与MRI显示的脑萎缩有关（Benedict等人，2004年；Cerasa等人，2013年；Till等人，2011年）。影像学检查显示，儿童和青少年MS患者的大脑生长受阻，体积逐渐减少（Aubert-Broche等人，2014年；Fabri等人，2021年；Till等人，2011年）。一项将脑MRI指标与神经心理学功能相关联的研究发现，POMS儿童的丘脑体积显著较低，并且与患者的认知能力（包括智力功能、处理速度和词汇量）呈正相关（Till等人，2011年）。POMS儿童的灰质体积减少，杏仁核、海马体和胼胝体的体积也比健康对照组小（Fabri等人，2021年；Fenu等人，2018年；Till等人，2011年）。
MS对成人和儿童患者都有显著影响，降低他们的整体生活质量。目前，管理MS的主要方法是使用疾病修正疗法（DMTs），这些疗法旨在减少复发率、减缓残疾进展并提高患者的生活质量（Jakimovski等人，2024年；Prajjwal等人，2023年；Rensel，2019年）。尽管DMTs显示出多种益处，但由于效应量小、研究结果不一以及研究有限，它们对MS患者认知功能的影响尚不明确。一些针对成人患者的研究表明，DMTs在预防认知衰退和改善认知表现方面有效（Labiano-Fontcuberta等人，2022年；Landmeyer等人，2020年；Roy等人，2016年）。针对POMS患者的研究也报告了类似的益处，表明DMTs可能在保护和改善认知功能方面发挥作用（G?rtner等人，2017年；Johnen等人，2019年）。然而，在研究DMTs与认知关系的研究中，POMS患者的代表性不足（Kania等人，2023年）。因此，本研究评估了接受二甲呋喃酸、纳他珠单抗或B细胞清除疗法治疗的POMS儿童和青少年的认知能力，包括处理速度和工作记忆。
章节片段
参与者
参与者在获得IRB批准（XXXX-IRB# 21-00025）后接受了评估，并在2022年2月至2023年8月期间提供了同意书。纳入标准为：1）在符合POMS标准时年龄小于18岁；2）同时符合Krupp 2013年和McDonald 2017年的MS诊断标准（Thompson等人，2018年）。以下情况的患者被排除在外：1）在
人口统计分析
样本包括26名年龄在12至21岁之间的患者（平均年龄=17.1岁，标准差=2.2岁），他们接受了DMTs治疗。诊断时的年龄范围为12至17岁（平均诊断年龄=14.6岁，标准差=1.4岁）。如预期，样本中女性占多数（69%），且大部分为西班牙裔（65%），35%为非西班牙裔。参与者根据所接受的DMT类型进行分组，其中13人接受二甲呋喃酸治疗。
讨论
本研究评估了疾病修正疗法对POMS儿童认知能力的影响。作者发现，在这个横断面队列中，接受DMTs治疗的整体患者的临床认知状况并未如预期那样恶化，尽管不同治疗类型的患者的表现存在差异。接受B细胞清除疗法的患者在注意力/工作记忆方面的表现处于平均水平至较高水平。
结论
这项横断面研究的结果表明，DMTs可能有助于减轻POMS患者在与注意力/工作记忆和处理速度相关的临床认知障碍。B细胞清除疗法和二甲呋喃酸可能与更高的认知能力相关（尤其是在处理速度方面），而接受纳他珠单抗治疗的患者则可能出现认知能力下降（平均分较低）。因此，像二甲呋喃酸这样的免疫调节疗法可能更为有效。
资金来源
本工作得到了Thrasher基金会 [Thrasher Research Fund; EE151698]（位于犹他州盐湖城）的支持。
未引用的参考文献
Jakimovski等人，2022年；Ruggieri等人，2004年；Sahu等人，2025年；Carvalho等人，2023年
CRediT作者贡献声明
阿什利·M·惠特克（Ashley M. Whitaker）：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；监督；数据分析；概念构思。艾米丽·周（Emily Zhou）：撰写——初稿；数据管理。布鲁克·K·岩本（Brooke K. Iwamoto）：撰写——初稿。本杰明·N·沃格尔（Benjamin N. Vogel）：撰写——审稿与编辑；数据管理。萨巴·贾法普尔（Saba Jafarpour）：撰写——审稿与编辑。莉娜·阮（Lina Nguyen）：撰写——审稿与编辑。努斯拉特·阿桑（Nusrat Ahsan）：撰写——审稿与编辑。劳拉·E·索西耶（Laura E. Saucier）：撰写——审稿与编辑。莎伦·H·奥尼尔（Sharon H. O’Neil）：撰写——
