《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Next-generation hydrogel dressings: Cargo for peptides, genes, nucleic acids, proteins, growth factors targeting diabetic wounds
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这篇综述全面阐述了针对糖尿病慢性创面（DW）这一全球性健康挑战的下一代水凝胶敷料策略。文章深入剖析了DW复杂的病理生理学机制，包括慢性炎症、氧化应激、血管功能不全和免疫失调，并系统综述了以天然、合成及复合聚合物为基础的水凝胶，如何作为智能递送载体（cargo），实现对基因（如miRNA, siRNA）、肽、核酸、蛋白质及生长因子（如VEGF, EGF, FGF）的控释，从而多靶点调控炎症、促进血管新生（angiogenesis）并抗微生物感染，代表了DW管理领域的整合性前沿方向。
糖尿病创面的治疗困境与希望
糖尿病创面（Diabetic Wound, DW），作为糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）的一种严重并发症，以其迁延不愈、易感染乃至导致截肢的风险，构成了巨大的全球健康负担。其根源在于长期高血糖（hyperglycaemia）引发的神经病变（neuropathy）、血管功能不全、免疫失调和持续的氧化应激（oxidative stress），这些因素共同造就了一个慢性炎症、修复信号受阻的恶劣伤口微环境。传统疗法如清创、感染控制等，常因疗效有限、药物半衰期短、抗生素耐药等问题而面临瓶颈。
水凝胶：理想的伤口管理平台
在此背景下，水凝胶（hydrogel）基敷料凭借其独特的三维亲水聚合物网络，脱颖而出。它们能高效锁住水分，为创面提供理想的湿润愈合环境；其多孔结构利于氧气交换和渗出物吸收；优异的生物相容性（biocompatibility）使其能紧密贴合不规则创面。更重要的是，水凝胶可作为功能强大的“智能货物”（cargo）载体，实现多种治疗剂的负载与控释。
水凝胶的“材料库”：从天然到智能
根据聚合物来源，水凝胶主要分为三类：
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天然聚合物水凝胶：如壳聚糖（chitosan）、藻酸盐（alginate）、明胶（gelatin）、透明质酸（hyaluronic acid, HA）和胶原（collagen）。它们生物相容性高，可模拟细胞外基质（extracellular matrix, ECM），但机械强度和稳定性相对有限。
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合成聚合物水凝胶：如聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）、聚丙烯酰胺（polyacrylamide, PAAm）。它们具有可调的物理化学性质、优异的稳定性和强度，但生物活性通常较低。
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复合/半合成聚合物水凝胶：通过化学修饰天然聚合物（如甲基丙烯酰化明胶 GelMA）或混合天然与合成聚合物制得，旨在兼顾生物活性和可调力学性能。
此外，根据聚合物所带电荷，水凝胶还可分为阳离子型（如壳聚糖，通过静电作用抗微生物）、阴离子型（如藻酸盐、HA，利于负载阳离子药物）、两性离子型（兼具正负电荷，抗蛋白吸附、生物相容性极佳）和非离子型（如PEG、PVA，惰性、稳定性好）。这些特性为针对DW特定微环境（如pH、葡萄糖、活性氧水平变化）设计“刺激响应性”（stimuli-responsive）智能水凝胶奠定了基础。
水凝胶的“智能货物”：多武器对抗糖尿病创面
水凝胶的核心优势在于其可定制的治疗性“货物”递送能力，针对DW的多重病理环节进行协同打击：
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基因递送：装载微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）等核酸物质。例如，递送miR-146a或siRNA靶向沉默核因子κB（NF-κB）通路，可抑制慢性炎症；递送VEGF基因或沉默其抑制剂（如miR-26a），可强力促进血管新生；靶向基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的siRNA能减少ECM过度降解。
- 2.
肽与蛋白质递送：负载具有抗菌、促细胞迁移或信号调节功能的多肽（peptides），如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）模拟肽可增强细胞粘附。递送各种生长因子（growth factors）是另一重点，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1），可直接促进血管形成、胶原合成和上皮再生。水凝胶能保护这些易被蛋白酶降解的活性分子，实现长效缓释。
- 3.
核酸与其他生物活性分子递送：除上述基因工具外，还可负载多聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）等促进组织修复的核酸片段。同时，水凝胶能共载抗氧化剂（如姜黄素、puerarin）、抗生素、金属离子（如Zn2+, Cu2+）等，协同抗感染、清除活性氧（ROS）。
作用机制：调控紊乱的愈合过程
水凝胶及其携带的“货物”通过多途径纠正DW的病理状态：
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调节免疫与炎症：通过促进巨噬细胞从促炎M1型向修复M2型极化（polarization），降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子水平，打破慢性炎症循环。
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促进血管新生与再上皮化：通过持续提供VEGF、bFGF等因子，激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信号通路，刺激内皮细胞增殖迁移，形成新生血管，改善创面血供与营养。同时促进角质形成细胞和成纤维细胞增殖，加速上皮覆盖。
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抗微生物与抗生物膜：阳离子聚合物或负载的抗生素/抗菌肽能有效杀灭或抑制金黄色葡萄球菌（S. aureus）、铜绿假单胞菌等常见耐药菌，破坏生物膜（biofilm）结构。
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清除氧化应激与提供支架：整合抗氧化酶模拟物（如二氧化铈纳米酶）或抗氧化剂，直接清除过量ROS，保护细胞免受氧化损伤。水凝胶的物理结构本身即为细胞迁移、增殖和组织重塑提供临时支架。
先进水凝胶系统：超越传统
为克服传统水凝胶可能存在的药物突释、机械性能不足、对微环境变化不敏感等问题，研究已转向更先进的系统：
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刺激响应性水凝胶：能根据创面pH值、葡萄糖浓度或ROS水平变化，智能地释放药物，实现按需治疗。
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多功能/复合水凝胶：将水凝胶与纳米颗粒（如介孔二氧化硅纳米粒）、纳米酶、导电材料（如聚吡咯）结合，赋予其增强的抗菌、导电、抗氧化等多重功能。
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自愈合与可注射水凝胶：能在受损后自我修复，延长敷料使用寿命；可注射性使其能完美填充不规则深部创腔。
挑战与前景
尽管水凝胶敷料前景广阔，但仍面临一些挑战，包括大规模生产的质量控制、长期体内安全性的全面评估、成本效益以及针对个体差异的个性化设计需求。目前，已有大量临床前研究展示了其卓越疗效，部分产品已进入市场或临床试验阶段。未来，结合组织工程、3D生物打印和基因编辑技术的智能水凝胶系统，有望为糖尿病创面愈合带来革命性的突破，实现真正意义上的精准与再生治疗。
