一种新的Hg(II)-腺嘌呤复合物的合成、结构表征、理论研究及其抗菌潜力

《Polyhedron》：Synthesis, structural characterization, theoretical insights, and antibacterial potential of a new Hg(II)-adenine complex

新型Hg(II)配合物[9BuA2Cl2]的合成、结构表征及抗菌活性研究。该配合物通过一锅合成法获得，单晶X射线衍射显示其具有变形四面体结构，配位两个9-丁基腺嘌呤和一个Cl?。Hirshfeld表面分析表明C-H和H-H氢键对超分子稳定起关键作用。体外抗菌测试显示对铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）具有显著选择性抑制作用，并基于DFT和分子对接研究揭示了其作用机制。

　　

Ameena Farhana|Sourav Nath|Vishal Kumar Deb|Nabajyoti Baildya|Raymond J. Butcher|Antara Banerjee|Tanushree Sen|Sibel Demir Kanmazalp|Suman Adhikari

印度泰米尔纳德邦金奈Chettinad医院和研究所（CHRI）Chettinad研究与教育学院（CARE）联合健康科学系，Mecial生物技术实验室，邮编603 103

摘要

通过一锅法反应，利用9-丁基腺嘌呤（9BuA）合成了一个新的单核汞(II)配合物[Hg(9BuA)2Cl2]（1），并利用元素分析、光谱方法（FT-IR、UV–Vis、1H NMR）和单晶X射线衍射对其进行了表征。该配合物1呈现出扭曲的四面体几何结构，两个9BuA配体两个氯离子与汞中心配位。1的超分子结构通过定向氢键稳定，包括N-H和C-H…(Cl/N)键。Hirshfeld表面分析表明H-H相互作用最为普遍，而Cl-H和N-H相互作用也具有统计学意义。值得注意的是，C-H相互作用显示出最高的富集比，这突显了它们在超分子稳定中的关键作用。基于密度泛函理论（DFT）的分析也用于研究配合物1的电子性质。对配合物1进行的体外抗菌实验表明，其对四种细菌菌株（革兰氏阳性菌株金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌株肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌以及大肠杆菌）具有选择性和强效的抗菌活性，尤其是对铜绿假单胞菌。此外，还进行了分子对接研究，以确定配合物1与铜绿假单胞菌之间的生物分子相互作用和潜在的蛋白质结合位点。

引言

杂环核碱基——包括嘌呤和嘧啶——具有出色的化学稳定性，这在化学、分子生物学、药物设计和纳米技术等多个研究领域受到了广泛关注[1]、[2]、[3]。腺嘌呤是构成DNA和RNA的四种核碱基之一，也是遗传信息的组成部分。它还存在于多种生物化合物中（如ATP、SAM、NAD、cAMP、coA等），这些化合物对生命系统的运作至关重要，例如作为能量来源和蛋白质及酶的辅因子[4]。腺嘌呤及其衍生物展现出多种药理和治疗性质，包括抗结核药物、激酶或cyclin依赖性激酶抑制剂、抗生素、生物膜抑制剂、HIV病毒衣壳抑制剂、抗病毒药物和抗肿瘤化合物[5]、[6]、[7]、[8]。腺嘌呤在生物化学中起着重要作用，并被视为生物医药应用中的理想骨架[9]。此外，还研究了含有核碱基的过渡金属配合物，以深入了解对创建新型生理活性金属药物至关重要的DNA-金属结合机制[10]。重要的是，金属-核碱基化合物可能作为人工仿生系统，用于理解金属离子与核酸之间的相互作用[11]、[12]。由于腺嘌呤体积小、氮含量丰富且具有大量的路易斯碱性配位位点[3]、[9]、[13]，因此它被认为是一种多功能配体。然而，根据结构特征，腺嘌呤可以通过五种不同的方式与金属离子配位：两个嘧啶基团（N1、N3）、一个氨基（N6）和两个咪唑基团（N7、N9）[3]、[9]、[13]。腺嘌呤及其衍生物是生成超分子组装体的理想骨架，因为它们可以形成非共价键，如Hoogsteen（N7, N6H）和Watson-Crick（N1, N6H）键；并且氮原子的高密度使其能与生物分子产生强相互作用[14]、[15]、[16]、[17]。9-取代的腺嘌呤为金属离子提供了三个主要的结合位点（N1、N3和N7）[13]、[18]、[19]。基于腺嘌呤的金属配合物的晶体学研究揭示了复杂的配位几何结构以及金属离子在核酸水平上的潜在生物学作用。此外，基于腺嘌呤的配合物可能毒性较低、药理活性更强且更环保[20]、[21]。最近，抗菌素耐药性（AMR）已成为一个严重问题，2021年导致114万人死亡[22]。AMR的流行程度正在增加，COVID-19大流行使情况更加恶化[23]、[24]。根据英国政府2014年委托的一项关于抗菌素耐药性的研究，到2050年，AMR可能导致每年1000万人死亡[25]。金属离子长期以来一直被用作抗菌剂，由于其独特的三维结构、物理特性和多种作用方式，基于金属的化合物目前在科学界受到了更多关注，用于对抗AMR[26]。此外，它们还可以作为抗生素的辅助剂，提高临床用药的效果[26]。然而，由于基于金属的配合物可以产生活性氧（ROS），从而帮助破坏微生物膜，因此它们也可能具有抗菌作用[27]、[28]、[29]。根据一项研究，共有906种基于金属的配合物被用于开放性抗菌药物发现（CO-ADD）的评估[30]。纯有机化合物在CO-ADD数据库中的占比仅为0.87%，而基于金属的配合物的命中率高达9.9%，这表明基于金属的配合物在抗菌药物发现中的重要性。因此，基于金属的策略为传统抗生素提供了一种有效的替代方案，不仅能够杀死AMR病原体，还能降低其对耐药性的敏感性。汞是最常见的d系列元素之一，尽管对人体有害，但Hg(II)化合物在染料、纸张、化妆品、聚合物制造、发光材料和汞离子电池等行业中被广泛使用[31]、[32]。此外，基于Hg(II)的金属配合物展现出多样的超分子结构和有趣的抗菌性质[33]、[34]、[35]。重要的是，汞的氧化状态决定了其在生物系统中的作用，有机汞化合物由于其膜渗透性和亲脂性往往具有细胞毒性[36]。然而，Hg(II)的配位复合物可能为设计具有更高选择性和更低毒性的基于金属的治疗药物开辟途径[37]、[38]。评估金属药物的药代动力学、毒性和有效性至关重要，这些因素可以通过引入各种生物活性配体、使用不同的递送方法或通过不同途径给药来调节[26]。受基于腺嘌呤衍生物设计的金属配合物的超分子结构和生物活性的启发，本研究重点合成了一个新的Hg(II)配合物，该配合物来源于9-丁基腺嘌呤（9BuA）配体。通过Hirshfeld表面分析探讨了晶体晶格内的分子间相互作用。此外，本研究还研究了新合成的Hg(II)配合物对革兰氏阳性菌株（金黄色葡萄球菌；ATCC 25923）和革兰氏阴性菌株（肺炎克雷伯菌；ATCC 700603、铜绿假单胞菌；ATCC 27853以及大肠杆菌；ATCC 25922）的抗菌活性。最后，进行了分子对接研究，以确定该配合物对铜绿假单胞菌的潜在治疗靶点。

材料与物理测量

所有化学品均为试剂级，从商业渠道购买，无需纯化即可使用。溶剂按照标准程序进行了纯化。红外光谱使用Perkin-Elmer FT-IR光谱仪在4000–400 cm?1范围内测量。UV–Vis、发射光谱和激发光谱是在新鲜制备的DMSO（3.0 × 10?? M）溶液中，使用Thermo Scientific EVOLUTION One UV–Vis光谱仪和Perkin Elmer LS 55荧光光谱仪记录的。

FT-IR和NMR光谱表征

FT-IR光谱分析用于识别所得金属配合物中金属与配体的振动模式，并了解9BuA配体与Hg(II)离子结合时基本模式的变化。FT-IR光谱显示，与游离的9BuA配体（3595–3407 cm?1）相比（图S1），1中的NH?基团的独特不对称和对称伸缩模式（图S2）移动到了较低的波数（3354–3136 cm?1）。9BuA配体的δ(NH?)振动特征明显。

结论

总之，通过使用生物活性配体9BuA高产合成了一个新的单核汞(II)配合物1。Hg(II)配合物1的结构分析显示，汞(II)中心周围呈现出扭曲的四面体几何结构，超分子框架通过定向氢键稳定。进一步通过Hirshfeld表面分析研究非键合相互作用，证明了H-H键的主导作用以及Cl-H、N-H和特别是C-H键的统计富集。

CRediT作者贡献声明

Ameena Farhana：研究、数据分析。 Sourav Nath：数据分析。 Vishal Kumar Deb：研究、数据分析。 Nabajyoti Baildya：软件支持、研究。 Raymond J. Butcher：验证、软件支持。 Antara Banerjee：指导。 Tanushree Sen：研究、数据分析。 Sibel Demir Kanmazalp：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究。 Suman Adhikari：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢