《Cancer Prevention Research》：A Multiomic Liquid Biopsy for the Earlier Detection of Colorectal Cancer
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这篇研究评估了Dxcover液体活检平台在结直肠癌早期检测中的应用。该平台通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）获取血浆的“多组学”生物分子特征，结合机器学习算法进行分析。在针对平均风险人群的发现研究中，该检测在区分结直肠癌与所有其他组别时，显示出0.95的AUC值，对早期（I/II期）癌症的检测灵敏度达95%。该研究为克服现有筛查方法的局限性、开发一种高灵敏度且易于接受的血液检测工具提供了有力证据。
文章内容归纳总结
摘要
结直肠癌的及时诊断与干预对改善患者预后至关重要。目前筛查手段的依从性欠佳，而液体活检为粪便检测提供了一种有前景的替代方案。本研究旨在评估Dxcover液体活检平台在平均风险人群中早期检测结直肠癌的诊断准确性。研究共招募了957名患者，采集血液样本后，利用该平台获取血浆红外光谱，并结合机器学习算法进行分类。结果显示，在区分结直肠癌与所有其他组别时，受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）为0.95，测试集的灵敏度和特异性分别为90%和89%。诊断模型准确预测了75%的I期、100%的II期、93%的III期和100%的IV期结直肠癌。在高级别结直肠肿瘤模型中，检测到了29%的高级别癌前病变。这项研究表明，一种对早期结直肠癌具有高灵敏度的简单血液检测，有望显著改善患者结局，并对结直肠癌的早期检测产生实质性影响。
引言
结直肠癌是全球最常见和致命的癌症之一，早期检测可显著提高生存率。虽然结肠镜检查是诊断的金标准，但其侵入性和资源限制使其不适合作为一线筛查工具。粪便检测（如Cologuard）虽已获批，但患者的依从性仍是重大挑战。血液检测因其便利性而成为更受青睐的选择。液体活检，特别是利用傅里叶变换红外光谱的技术，展现出巨大潜力。Dxcover液体活检平台是一种快速的多组学检测，它通过红外辐射分析血浆样本，产生代表样本整体生物分子谱的独特“指纹”。该技术不依赖DNA分离，具有成本和时间效率优势，并能捕获从肿瘤到非肿瘤反应的广泛诊断信息，是一种“多组学”方法。
材料与方法
研究概述
患者于2024年1月至2025年2月期间从美国多个临床中心招募。研究共纳入957名患者，包括48名结直肠癌、157名高级别癌前病变、331名非高级别病变和421名结肠镜检查阴性者。患者根据既定标准被分为不同疾病组。数据集在年龄和性别上进行了匹配。前瞻性招募的标准为45-85岁、无症状、平均风险、计划接受结肠镜检查的个体。血液样本在预定结肠镜检查或手术切除及任何抗癌治疗前采集。
样本处理
使用Streck血浆采血管采集血液，通过双速离心过程获取血浆。分离出的血浆等分并储存于-80°C，随后运至位于英国的Dxcover实验室进行分析。
患者样本分析
血浆样本在室温下解冻后，取3微升点样于Dxcover样品载片上，脱水形成干燥样品膜。随后使用Dxcover液体活检平台进行分析，每个样本采集九个光谱复本，分析人员对真实诊断结果设盲。
数据分析
采用机器学习模型从已知患者群体中开发诊断算法。使用嵌套交叉验证策略来减少抽样偏差。患者被随机以70:30的比例分为训练集和测试集，重复51次。模型超参数在训练集上使用五折交叉验证进行调优，并用于对测试集中的光谱进行预测。每个患者的最终诊断取自其九个光谱的共识预测（多数投票）。
结果
结直肠癌
首先评估了将结直肠癌与其他所有组别区分的模型，该模型可能适用于有症状患者的风险分层。平均ROC曲线的AUC值为0.95，表明具有极佳的区分能力。当交叉验证的特异性调至90%时，测试集的灵敏度和特异性分别为90%和89%。诊断模型准确预测了75%的I期、100%的II期、93%的III期和100%的IV期结直肠癌。另有8例分期未知的结直肠癌，其中63%的检测结果为阳性。
高级别结直肠肿瘤
将高级别癌前病变与结直肠癌合并为阳性组，以评估该检测对高级别结直肠肿瘤（适用于无症状筛查）的性能，并确定对高级别癌前病变的灵敏度。当交叉验证集特异性设为90%时，该模型对结直肠癌的总体灵敏度为92%，对I期和II期癌症的检测准确率达95%，特异性为88%。29%的高级别癌前病变被检出，其中具有绒毛状生长模式的腺瘤检出率为44%。对于无蒂锯齿状病变和大增生性息肉组，灵敏度较低（22%）。结肠镜检查无发现且未取活检的阴性病例特异性为90%。非高级别病变组的检出率因息肉大小和数量而异，息肉较小（≤5毫米）或数量较少（1或2个）的患者检出率更高（90%）。该模型的ROC曲线AUC为0.7。在90%特异性阈值下，检出29%的高级别癌前病变和92%的结直肠癌。该技术允许根据临床需求调整机器学习模型，以获得更高灵敏度（或特异性），例如，在特异性降至80%时，高级别癌前病变灵敏度可提升至40%。
讨论
这项简单、快速的液体活检作为结直肠癌检测的替代诊断工具具有强大潜力。在针对结直肠癌检测优化的模型中，当交叉验证特异性设为90%时，训练集实现了90%的灵敏度，并且成功检测出95%的I期和II期肿瘤，显示出卓越的早期检测潜力。此发现性研究的结果表明，该检测可能超过美国医疗保险和医疗补助服务中心设定的最低性能标准。对于高级别结直肠肿瘤模型，29%的高级别癌前病变被检出。尽管对癌前病变的检测灵敏度低于结直肠癌，但与现有筛查方法相比，这仍是一个有希望的结果。例如，近期获批的Shield检测在其关键临床试验中仅检出13%的高级腺瘤。
Dxcover液体活检平台可根据所需的临床应用以不同方式使用。例如，可作为高效的“守门员”检测，对患者进行分流以减少接受进一步确诊检查的人数；也可作为“附加”检测，补充现有筛查路径以提高检出率；或者，构建组合路径，将光谱数据与生物标志物数据、临床风险因素等其他信息源结合，生成“超级算法”。前列腺癌的Select MDx检测就是一个将生物标志物水平与风险因素相结合的商业化液体活检例子。
这些发现凸显了该技术作为筛查工具或分流工具，帮助优先安排患者接受结肠镜检查，从而缓解过度负担的候诊名单的潜力。但研究也存在一些局限性，包括数据集中混合了前瞻性和回顾性病例，可能引入算法训练偏差。未来的研究将受益于更大规模的前瞻性试验，以消除使用回顾性病例进行富集的需要。此外，还需要在更大的患者队列中验证该技术，并探索组合诊断路径。一种对早期结直肠癌具有高灵敏度的简单血液检测，有望显著改善患者结局，并对结直肠癌的早期检测产生实质性影响。
