《Investigational New Drugs》：Phase I multi-center clinical and biomarker study of the dual-action androgen receptor inhibitor ONCT-534
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为解决AR（雄激素受体）信号通路持续驱动去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展的难题，研究人员开展了一项关于双功能雄激素受体抑制剂（DAARI）ONCT-534的I期临床研究，评估其在mCRPC患者中的安全性、耐受性及生物活性。研究显示ONCT-534可有效降低循环肿瘤细胞中AR蛋白水平并抑制AR信号通路，为AR降解剂在mCRPC中的临床应用提供了初步概念验证。
在抗击前列腺癌的战斗中，雄激素剥夺疗法（ADT）及其后继的雄激素受体信号抑制剂（ARSIs，如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等）构成了长期的治疗基石。然而，几乎所有的患者最终都会对现有疗法产生抵抗，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。面对这一困境，癌细胞“进化”出了多种抵抗机制，包括雄激素受体（AR）的基因扩增、配体结合域（LBD）突变、产生不依赖配体的AR剪接变异体（如AR-V7），甚至转变为不依赖AR的神经内分泌谱系。这些复杂的机制让传统的AR拮抗剂时常“力不从心”，急需一种能从根本上瓦解AR蛋白的治疗新策略。在这一背景下，一类被称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的革命性药物应运而生。这类“分子胶”一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，给靶蛋白贴上“降解标签”，使其被细胞的蛋白质降解机器——蛋白酶体彻底清除。ONCT-534正是这样一款新型双功能雄激素受体抑制剂（DAARI），它不仅像传统药物一样拮抗AR功能，更拥有靶向降解AR蛋白的独特能力，有望克服多种AR依赖的耐药机制。本研究作为ONCT-534的首次人体试验，旨在评估其在mCRPC患者中的安全性与初步活性，其成果发表于《Investigational New Drugs》。
本研究为一项I期、多中心、开放标签的剂量递增研究。在技术方法上，核心包括：1. 临床评估：遵循PCWG3和RECIST v1.1标准评估PSA（前列腺特异性抗原）和影像学反应，并使用CTCAE v5.0进行不良事件评估。2. 液体活检与生物标志物分析：从患者血液样本中捕获并富集循环肿瘤细胞（CTCs），采用一种经过充分验证的定制化捕获平台。基于捕获的CTCs，一方面通过定量聚合酶链式反应（qPCR）检测一系列基因的表达水平，包括AR基因（AR 1/2, AR 4/5）、AR剪接变异体（AR V7, AR V9）、AR靶基因（TMPRSS2, KLK2, KLK3, FOLH1）以及神经内分泌标志物（SYP, CHGA）；另一方面，通过免疫荧光显微成像并使用针对AR蛋白的抗体（克隆D6F11），定量分析AR蛋白水平的变化。
患者特征与试验实施
研究共入组21名mCRPC患者，他们既往均接受过至少一种ARSI治疗且发生进展。患者被分配至六个剂量组（40, 80, 160, 300, 600, 1200 mg）每日口服ONCT-534。值得注意的是，由于财务原因，该试验提前终止，这可能导致部分潜在临床获益未能被充分观察到。
安全性
在治疗的最初28天内，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。全研究期间最常见的治疗相关不良事件是贫血、背痛和疲劳。尽管在28天DLT观察窗内无DLTs，但在后续治疗中，9名患者出现了3/4级不良事件，其中贫血最常见。仅有一名患者因治疗相关的不良事件（非典型溶血性尿毒症综合征）而停药。总体而言，ONCT-534显示出可接受的安全性。
临床反应
在影像学可评估的7名患者中，1名无法评估，5名疾病进展，1名仅有骨转移的患者达到最佳反应为疾病稳定。在19名可评估的患者中，3名患者在治疗第4周时显示出PSA水平下降，但无人达到PSA50（PSA下降≥50%）的客观缓解标准。在数据锁库后研究关闭时，有一名患者达到了PSA50。
生物标志物反应：AR蛋白与qPCR
这是本研究揭示药物生物活性的核心发现。在10名拥有基线AR蛋白数据的患者中，第4周时AR蛋白水平的中位变化为-40.59%。其中7名患者的AR蛋白水平下降超过30%。值得注意的是，所有接受300 mg或600 mg剂量（且拥有AR蛋白数据）的患者，其AR蛋白水平在第4周均出现下降，而所有接受160 mg剂量的患者则未观察到AR蛋白下降。在300 mg剂量组中，3名患者（01010-009, 01007-010, 01012-025）的AR蛋白、AR基因、AR剪接变异体及AR靶基因表达均出现一致性的下降，这为ONCT-534能同时抑制AR信号和降解AR蛋白提供了直接证据。其中，患者01007-010的PSA、AR蛋白和AR相关基因表达在治疗期间均呈下降趋势，是生物标志物反应与临床指标（PSA）变化相吻合的典型例证。然而，也观察到一些不一致的信号，例如在160 mg和600 mg组各有一名患者出现神经内分泌标志物SYP表达升高，提示可能存在向AR非依赖表型（如神经内分泌分化）的转化，这可能是治疗耐药的机制之一。相关性分析进一步显示，PSA水平与AR靶基因和AR基因的表达呈正相关，这支持了AR信号通路是驱动PSA产生和疾病进展的关键。
研究结论与讨论
本项I期研究首次在人体中证明，双功能雄激素受体抑制剂（DAARI）ONCT-534能够安全地降低mCRPC患者循环肿瘤细胞中的AR蛋白水平，并抑制AR信号通路，这为AR降解剂在mCRPC治疗中的概念提供了重要验证。然而，这种显著的生物活性并未在本次试验中转化为可观的临床客观反应（如PSA50或影像学缓解）。这一“脱节”可能由多种原因造成：首先，由于试验因财务原因提前终止，部分患者可能没有足够的时间显现临床获益。其次，即使在AR蛋白被部分降解后，残留的AR蛋白池可能仍足以驱动肿瘤生长。再者，部分患者出现的生物标志物不一致信号（如AR蛋白下降但AR靶基因升高）或神经内分泌标志物SYP的表达上调，提示存在AR非依赖的驱动机制。此外，药物的生物利用度也可能影响了疗效。
与正在进行中的其他AR降解剂（如ARV-766, ARV-110）临床试验相比，本研究观察到的临床反应有限。值得注意的是，其他AR降解剂在携带特定AR配体结合域（LBD）突变（如F877L, T878X/H875Y）的患者亚群中显示出更高的PSA反应率，提示患者选择和生物标志物分层对于此类药物的成功至关重要。本研究强调了在评估AR降解剂疗效时，动态监测循环肿瘤细胞中的AR蛋白水平和相关基因表达谱作为药效学生物标志物的巨大价值。它不仅能识别可能获益的患者，还能深入解析耐药机制。总之，尽管ONCT-534在此次早期试验中未展示出强劲的抗肿瘤活性，但其成功验证了DAARI在人体内降解AR蛋白的可行性，并为未来开发更高效力的AR降解剂、以及基于生物标志物筛选优势人群的精准治疗策略奠定了重要的科学基础。
