《npj Precision Oncology》：Multimodal plasma and urinary cell-free DNA profiling improves risk stratification in newly diagnosed prostate cancer
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本研究致力于解决前列腺癌（PCa）异质性强、早期检测与风险分层困难的问题。研究人员开展了一项关于融合血浆和尿液基因组与表观基因组cfDNA多模态分析的主题研究。结果表明，该互补性方法在新诊断PCa中实现了45%的ctDNA检出率，并能区分局限性与晚期PCa，在PSA<10 ng/mL的患者中检出率达46%，展现了在诊断早期识别侵袭性疾病的潜力。此研究凸显了多模态液体活检（LBx）对原发性PCa早期表征及个性化诊疗决策支持的重要意义。
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是男性中最常见的恶性肿瘤之一，其疾病进程呈现出高度的异质性。有些肿瘤生长缓慢，可能终生无需积极治疗；而另一些则极具侵袭性，迅速进展并威胁生命。这种“好坏难辨”的特性，给临床决策带来了巨大挑战：如何早期、准确地将那些“危险”的肿瘤从大量惰性肿瘤中识别出来？传统的诊断支柱——前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）筛查，虽然应用广泛，但其特异性不足，常常导致过度诊断和不必要的侵入性活检。因此，临床迫切需要更精准、微创的生物标志物来改善PCa的早期检测和风险分层，实现真正的个性化医疗。
液体活检（Liquid Biopsy, LBx）技术的出现为这一难题带来了曙光。它通过分析血液等体液中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）等肿瘤释放的痕迹，实现无创的“分子透视”。然而，在早期、尤其是局限期前列腺癌（localized PCa, lPCa）患者中，血液中的ctDNA含量极低，如同大海捞针，使得基于传统基因突变的检测方法灵敏度受限，难以广泛应用。科学家们开始思考：能否通过多维度、多模态的分析，从更丰富的生物信息中捕捉肿瘤的蛛丝马迹？特别是，能否结合另一种与泌尿系统关系更密切的体液——尿液，来提升检测能力？
为此，一项发表在《npj Precision Oncology》上的研究给出了创新性的答案。研究人员开发并验证了一种多模态液体活检策略，首次联合分析了新诊断前列腺癌患者血浆和尿液中的细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA），不仅看它的基因序列（基因组信息），还看它的化学修饰（表观基因组信息），以期更敏锐地捕捉肿瘤信号，从而在诊断之初就更好地区分疾病的侵袭性。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们构建了一个包含55名局限期前列腺癌（lPCa）患者、18名晚期前列腺癌（advanced PCa, aPCa）患者和36名无癌对照的样本队列，并采集了配对的血浆和尿液样本。其次，对样本中的cfDNA进行了低覆盖度全基因组测序（low-coverage whole-genome sequencing），用以分析基因组层面的特征，如片段化模式和染色体不稳定性。最后，他们采用了甲基化DNA免疫共沉淀测序（methylated DNA immunoprecipitation sequencing），来全面评估cfDNA的甲基化这一表观基因组学特征。
研究结果揭示了多模态分析的强大效能：
1. 多模态分析提升ctDNA检测率
通过整合血浆和尿液中cfDNA的片段化特征、染色体不稳定性以及甲基化模式，这种互补性的方法在新诊断的前列腺癌患者整体中，将ctDNA的检测率提升至45%。这显著优于依赖单一维度或单一体液来源的分析策略。
2. 疾病进展与生物信号强度相关
研究人员观察到，晚期前列腺癌（aPCa）患者与无癌对照组在多种cfDNA特征上存在显著差异，并且这些差异信号的强度随着肿瘤的进展（从局限期到晚期）而增加。这表明cfDNA所携带的肿瘤负荷和生物学信息与疾病阶段密切相关。
3. 表观基因组特征区分肿瘤侵袭性
尤为重要的是，基于cfDNA的表观基因组学特征（主要是DNA甲基化模式）能够有效地区分局限期前列腺癌（lPCa）与晚期前列腺癌（aPCa）。这为在诊断早期识别出具有高侵袭潜能的肿瘤提供了分子依据。
4. 在低PSA患者中展现潜力
在那些传统上被认为风险较低、前列腺特异性抗原（PSA）水平<10 ng/mL的患者中，该多模态方法依然检测到了46%的ctDNA阳性率。这一发现挑战了仅凭PSA划线的传统观念，提示液体活检能够在PSA水平不高时，提前预警存在分子层面侵袭性特征的肿瘤。
研究结论与讨论强调， 这项研究开创性地证实了融合血浆与尿液、基因组与表观基因组的多模态液体活检（LBx）策略，在提升新诊断原发性前列腺癌分子表征能力方面的巨大价值。它不仅能提高早期病例中ctDNA的检出灵敏度，更能通过多维度的生物信息整合，实现对疾病侵袭性的早期风险分层。这标志着前列腺癌的诊断正从依赖单一的PSA数值和侵入性的组织活检，迈向更全面、更动态、更个性化的分子监测新时代。将该方法整合进临床诊疗流程，有望成为现有诊断手段的有力补充，帮助医生和患者在治疗决策的十字路口，做出更精准、更符合个体肿瘤生物学特性的选择，最终推动前列腺癌的精准医疗发展。
