阿尔茨海默病中白质高信号的阶段依赖性中介作用：连接血浆生物标志物与认知功能的桥梁

《Translational Psychiatry》：Stage-Dependent mediation of white matter hyperintensities between plasma biomarkers and cognitive function in Alzheimer’s disease

本研究旨在阐明阿尔茨海默病（AD）谱系中，不同部位白质高信号（WMH）在连接血浆生物标志物与认知功能间的中介作用。通过分析311名参与者（包括健康对照、主观认知下降、轻度认知障碍及AD患者）的数据，研究揭示了区域WMH体积与血浆生物标志物（如Aβ42/Aβ40）及多个认知域的相关性。中介分析表明，在认知未受损个体中，淀粉样蛋白相关通路占主导，而在认知受损患者中，神经炎症和神经退行性变等通路的作用扩展，呈现出阶段依赖性模式。这为开发针对不同疾病阶段的靶向治疗策略提供了见解。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以进行性认知衰退为特征的复杂神经退行性疾病。随着人口老龄化，其发病率逐年攀升，已成为全球性的健康挑战。虽然淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结是其经典病理特征，但越来越多的证据表明，大脑血管系统的变化，特别是白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）在疾病进程中扮演着重要角色。WMH是脑部磁共振成像（MRI）上常见的异常信号，与脑小血管病密切相关，在AD患者中尤为常见。然而，一个关键的科学谜题仍未完全解开：这些大脑“白斑”——特别是位于大脑不同区域的WMH——究竟是如何与血液中可检测的AD相关生物标志物（如Aβ水平）相互作用，并最终导致记忆、语言、执行功能等特定认知域损伤的呢？这些关联在不同疾病阶段（从主观感觉衰退到全面痴呆）是否会发生变化？为了深入探索这些WMH介导的复杂通路，并为精准干预提供依据，研究人员开展了这项题为“Stage-Dependent mediation of white matter hyperintensities between plasma biomarkers and cognitive function in Alzheimer’s disease”的研究，其成果发表在《Translational Psychiatry》期刊上。

为了回答上述问题，研究团队采用了几项关键技术方法。首先，他们建立了一个包含311名参与者的临床队列，涵盖了从健康对照（HC）、主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）到AD的完整疾病谱系。所有参与者均接受了全面的神经心理学评估，以量化其在不同认知域（如记忆、语言、执行功能）的能力。其次，研究人员利用脑部磁共振成像技术获取了每位参与者的大脑结构影像，并采用United Imaging软件对WMH体积进行自动分割和量化。根据解剖位置，WMH被细分为四类：脑室旁WMH（juxtaventricular WMH, juxWMH）、室周WMH（periventricular WMH, pWMH）、皮层旁WMH（juxtacortical WMH, jcWMH）和深部WMH（deep WMH, dWMH），以探究不同部位WMH的特异性作用。最后，通过采集参与者的血浆样本，分析了关键的AD相关生物标志物，特别是Aβ₄₂/Aβ₄₀比率，从而将外周血指标与大脑影像学改变及临床认知表现联系起来。

研究结果

不同疾病组间的区域WMH体积差异

与健康对照组、主观认知下降组和轻度认知障碍组相比，阿尔茨海默病组表现出显著增大的对数转换后（lg）juxWMH体积。此外，阿尔茨海默病组的lgpWMH和lgjcWMH体积也显著大于健康对照组、主观认知下降组和轻度认知障碍组。这些结果表明，特定区域（尤其是邻近脑室和皮层的）WMH的负荷在AD临床诊断阶段显著增加。

血浆生物标志物与区域WMH体积的关联

分析发现，较低的血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比率（通常指示更高的脑内淀粉样蛋白病理负荷）与较高的lgjuxWMH、lgpWMH和lgjcWMH体积相关。这表明外周血中异常的淀粉样蛋白指标与大脑特定区域白质损害的程度存在联系。

区域WMH体积与认知功能的关联

研究揭示了特定WMH体积与特定认知域损伤的关联。较高的lgjuxWMH体积与较差的记忆功能、语言功能和执行功能显著相关。类似的相关趋势也在lgpWMH和lgjcWMH体积与认知功能的关系中被观察到。这提示不同位置的WMH可能对大脑的不同功能网络产生特异性影响。

WMH在生物标志物与认知间的阶段依赖性中介作用

通过路径分析和中介效应检验（采用Bootstrap法），研究得出了核心发现。在认知未受损的个体中，juxWMH和pWMH主要中介了淀粉样蛋白生物标志物（Aβ₄₂/Aβ₄₀比率）与认知功能之间的关联。这表明在疾病早期，淀粉样蛋白病理可能通过影响这些特定区域的脑白质完整性来初步损害认知。然而，在认知已受损（包括MCI和AD）的患者群体中，中介通路变得更为复杂。WMH（包括多个特定部位的WMH）不仅继续中介淀粉样蛋白通路，其作用还扩展到了神经炎症和神经退行性变等通路。这意味着在疾病中晚期，多种病理生理过程（淀粉样蛋白沉积、炎症、轴索损伤等）可能共同或通过不同方式导致白质损害，进而加剧认知障碍。

本研究通过整合多模态数据，系统阐明了阿尔茨海默病谱系中，位于大脑不同部位的白质高信号在连接外周血浆生物标志物与临床认知表现之间的关键桥梁作用。最重要的发现是，这种中介作用具有显著的阶段依赖性：在认知功能尚且完好的阶段，WMH（尤其是脑室旁和室周区域）主要反映并中介了淀粉样蛋白病理对认知的早期影响；而当疾病进展到出现明显认知损伤时，WMH所介导的路径则演变为一个涉及淀粉样蛋白、神经炎症和神经退行性变等多因素共同参与的复杂网络。这一发现深刻揭示了AD病理生理过程的动态演变本质，强调了脑小血管病变（以WMH为标志）与AD经典病理之间错综复杂的相互作用。它挑战了将AD视为单一病理驱动疾病的传统观点，支持了其作为多因素、多通路疾病的现代理解。从临床转化角度来看，这项研究为开发阶段特异性的治疗策略提供了新思路。例如，在疾病早期，针对淀粉样蛋白及血管风险因素的干预可能有助于保护白质完整性，延缓认知衰退；而在疾病中晚期，则需要考虑联合抗炎或神经保护策略，以应对更广泛的病理过程。总之，该研究不仅增进了我们对AD机制的理解，也为未来实现个体化、精准化的AD防治铺平了道路。