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本综述系统梳理了饮食与运动这两种关键的生活方式干预如何通过多重机制协同保护大脑。文章重点阐述了代谢转换（间歇性禁食、生酮饮食）、热量限制及高膳食质量（地中海、DASH、MIND饮食）三种饮食策略，与规律运动共同作用，通过减轻神经炎症、增强自噬、促进神经发生、减少神经元死亡及减轻病理蛋白（如Aβ、Tau）负荷等核心通路，发挥神经保护作用，为预防和减缓阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病提供了坚实的科学依据和潜在的干预靶点。
<生活方式策略与减缓神经退行性变的机制意义>
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）及其相关痴呆症（ADRD）的患病率正急剧上升，目前已影响超过5500万人。AD作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和过度磷酸化Tau蛋白缠结的形成，并伴随着神经炎症、神经元死亡、脑体积丢失等一系列复杂的病理过程。目前，靶向Aβ原纤维和斑块的单克隆抗体（如Lecanemab和Donanemab）等疾病修饰疗法已获批准，但无法逆转或阻止认知功能的进行性下降，且存在副作用和适用人群限制。因此，探索能够预防和延缓认知衰退的生活方式策略，无论作为独立干预还是药物治疗的补充，都显得至关重要且前景广阔。
<饮食干预策略>
<代谢转换：禁食与生酮饮食>
间歇性禁食（IF）和生酮饮食的核心目标是诱导代谢转换，即身体从主要利用葡萄糖转变为利用脂肪酸和酮体（如β-羟基丁酸，β-OHB）供能。这种转换可触发一系列有益的分子通路。
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减轻神经炎症与氧化应激：临床前研究证实，IF能显著抑制NLRP3、AIM2等炎症小体的激活，降低白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子水平。在AD小鼠模型（如APP23、APP-KI）中，限时喂养（TRF）可减少Aβ斑块负担，并差异表达大量与自噬、髓鞘形成和细胞因子信号相关的基因。IF还能降低脑组织中的氧化应激标志物（如丙二醛、硝基酪氨酸）。
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增强突触可塑性与认知功能：生酮饮食或补充β-OHB可挽救AD小鼠模型中长期时程增强（LTP）的损伤，诱导与突触可塑性相关的通路，并提高脑源性神经营养因子（BDNF）水平。这些变化与认知测试表现的改善直接相关。
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促进自噬与清除病理蛋白：代谢转换可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）-Sirtuin 1（SIRT1）-过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1）轴、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等途径上调自噬。自噬的增强有助于清除Aβ等错误折叠的蛋白聚集体。研究显示，IF可增加自噬关键蛋白如微管相关蛋白1轻链3（LC3）和转录因子EB（TFEB）的表达。
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调节肠道微生物组：IF（特别是隔日禁食，ADF）能够改变肠道菌群组成，将其移植给随意饮食的小鼠可复制其神经保护效应，表明肠道微生物是IF发挥益处的重要媒介。
初步的人类研究显示，在轻度认知障碍（MCI）患者中，规律实践IF与认知功能（MMSE、MoCA评分）改善及氧化应激标志物降低相关。在多发性硬化症（MS）患者中进行的间歇性热量限制（CR）试验也观察到了神经炎症减轻和脑体积增加的积极信号。
<热量限制>
热量限制（CR）指在不导致营养不良的前提下，长期减少每日热量摄入。其神经保护机制与代谢转换有部分重叠，并有其独特之处。
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改善AD病理：在Tg2576、APP/PS1等多种AD转基因小鼠模型中，长期CR（通常减少30-40%热量）能够显著减轻海马和皮质中的Aβ斑块负荷，降低可溶性与不可溶性Aβ1-40和Aβ1-42水平。其机制涉及上调α-分泌酶（ADAM10）活性、增加可溶性淀粉样前体蛋白α（sAPPα）的产生（非淀粉样蛋白生成途径），以及下调γ-分泌酶组分。
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激活SIRT1通路：CR是SIRT1的有效激活剂。在神经元中过表达SIRT1可降低Aβ水平并增加α-分泌酶活性，而抑制SIRT1则产生相反效果。这表明CR可能通过激活SIRT1来促进健康的APP加工，从而发挥神经保护作用。
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减少氧化应激与神经炎症：CR能降低大脑中的氧化DNA损伤标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8OHdG），并增强超氧化物歧化酶2（SOD2）等抗氧化防御。在肥胖老年大鼠中，CR可减轻神经炎症并改善记忆缺陷。
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促进自噬：与IF类似，CR也能通过AMPK、SIRT1、TFEB等多条通路增强自噬，帮助清除异常蛋白。在帕金森病（PD）小鼠模型中，CR通过生长激素释放肽（Ghrelin）-AMPK信号通路发挥神经保护作用，减少多巴胺能神经元丢失。
<地中海、dash和mind饮食>
对于不适合严格CR或IF的人群，坚持高膳食质量模式是维护大脑健康的重要策略。地中海饮食、降压饮食（DASH）及二者结合衍生的MIND饮食，均富含多酚、类黄酮、橄榄苦苷、羟基酪醇等生物活性物质及不饱和脂肪酸。
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减轻神经炎症与氧化应激：在AD小鼠模型中，富含特级初榨橄榄油（EVOO）的饮食或单独补充其活性成分（如橄榄苦苷、羟基酪醇），能显著降低脑内促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）水平，减少蛋白羰基化，增加SOD2，从而改善氧化应激状态。
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改善Aβ和Tau病理：EVOO及其多酚成分能够减少Aβ斑块和Tau蛋白病理，其机制包括上调Aβ清除通路、改善APP加工（增加sAPPα，减少sAPPβ和β-分泌酶BACE1活性），以及增强自噬（增加ATG5、ATG7、LC3等标志物）。
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保护突触功能与线粒体健康：这些膳食成分能改善线粒体功能，增加三磷酸腺苷（ATP）产生，挽救LTP损伤，并上调BDNF、SIRT1、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等与突触可塑性和神经元存活相关的因子。
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调节肠道-脑轴：地中海-生酮混合饮食可显著改变AD小鼠的肠道微生物组成，增加有益菌（如乳杆菌）丰度，减少肠道和脑内的炎症，并挽救神经活性代谢物的水平。
人类观察性研究支持高膳食质量对大脑的保护作用。对弗雷明汉后代队列数据的分析发现，对MIND饮食的更高依从性与更慢的生物衰老速度和更低的痴呆风险相关。
<运动>
规律运动是另一种经过验证的神经保护生活方式。有氧运动在临床前模型中显示出多重益处。
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诱导运动因子释放：运动时释放的运动因子，如BDNF、鸢尾素（Irisin）和β-OHB，是介导其生理效应的关键信号分子。BDNF能促进神经发生、突触可塑性和神经元存活，而β-OHB可作为信号分子影响神经元基因表达。
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减轻神经炎症：在AD小鼠模型中，跑步机运动可通过调节肠道菌群、抑制脂多糖（LPS）易位来减轻神经炎症。运动还能通过促进小胶质细胞中组蛋白H3乳酸化等表现遗传修饰，向抗炎表型极化。
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增强自噬与清除Aβ：运动可上调脂联素受体1（AdipoR1）水平，并通过β2-肾上腺素能受体（ADRB2）介导的液泡ATP酶（V-ATPase）组装因子VMA21信号，挽救自噬-溶酶体通量缺陷，从而促进Aβ清除。运动还能增强内质网自噬（ER-phagy），缓解内质网应激。
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改善线粒体功能与认知：慢性运动能减少AD模型中的线粒体异常，改善认知缺陷。运动联合BDNF可通过增强α-分泌酶对APP的加工来减少Aβ产生。
<结论与展望>
POINTER和FINGER等大型随机临床试验已证明，包含体育锻炼、健康饮食、社交互动、认知活动和心血管风险因素监测的多领域生活方式干预，能够改善有痴呆风险老年人的认知功能。本综述揭示，代谢转换、热量限制、高膳食质量和运动这几种生活方式策略，通过减轻炎症、增强自噬、减少神经元死亡和病理蛋白负荷等高度重叠的机制，共同构筑起神经保护的防线。它们可能独立作用于药物未靶向的代谢通路，或与药物疗法产生协同效应。尽管其背后的分子机制尚未完全阐明，尤其在人类中的直接证据仍需加强，但现有证据强烈支持将健康的生活方式作为预防和延缓神经退行性疾病进程的基石性策略。未来的研究需要进一步在人体中验证这些机制，并探索个性化、多模式的综合干预方案，以最大程度地维护大脑健康，对抗认知衰退。
