针对有症状COVID-19的COVID-19疫苗有效性及加强针额外效益评估：一项德国黑森州仅纳入已接种人群的改良筛选法研究

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：The effectiveness of COVID-19 vaccines and the added benefit of booster doses in Hessen, Germany, during the COVID-19 pandemic: Results from a vaccinated-only study

本文推荐一项针对COVID-19疫苗有效性（VE）的创新性研究。该研究采用改良的“仅限已接种者”筛选法，规避了传统观察性研究（如检测阴性设计TND）中常见的选择偏倚。研究发现，两剂疫苗在Alpha变异株流行期提供了高保护力（约90%），但随着病毒进化，在Delta和Omicron期有效性逐步下降。研究量化了加强针的额外相对有效性（rVE），显示第一剂加强针在Delta期效益显著，但在Omicron期对成人的额外效益有限，第二剂加强针的益处则更为微弱。此研究为评估加强针在季节性疫苗接种建议中的价值提供了新的方法学视角和循证依据。

　　

研究方法学设计

研究旨在评估COVID-19疫苗在真实世界中对有症状疾病的防护效果，并量化加强针（第三、四剂）相对于基础免疫（前两剂）的额外效益。为了克服传统观察性研究设计（特别是检测阴性设计，TND）在新冠大流行期间可能存在的选择偏倚问题，研究者开创性地采用了改良的“仅限已接种者”筛选法。该设计摒弃了使用未接种者作为对照组的常规做法，仅比较在短期内（不超过三周内）接种了相同剂次疫苗的个体。研究者从德国黑森州的法定传染病报告系统中提取了在感染推定日期前7天内接种疫苗（定义为“未免疫”，即疫苗尚未起效）的病例，并与在接种后15至21天之间（定义为“已免疫”，即疫苗已起效）的病例进行比较，从而在相同的疫苗接种背景下评估该剂次的保护效果。通过贝叶斯逻辑回归分析，计算相对疫苗有效性（rVEd），用以量化第d剂疫苗相对于第d-1剂所增加的额外保护效益。基础免疫（两剂）的总体疫苗有效性（VE）则通过rVE1和rVE2递归计算得出。研究数据覆盖了从2020年12月27日德国启动疫苗接种至2022年9月4日的时段，并根据SARS-CoV-2主要流行变异株（Alpha, Delta, Omicron）的传播时段进行了分期分析。数据分析按年龄组（12-17岁，18-59岁，60岁及以上）分层进行。

研究人群与数据

研究纳入了黑森州年龄≥12岁、有症状发作日期记录、符合德国病例定义（PCR检测阳性）、并接种了德国已获批疫苗的COVID-19报告病例。病例的推定感染日期被定义为发病日期减去根据主流变异株假定的潜伏期（Alpha期为4天，Delta和Omicron期为3天）。研究排除了疫苗接种史信息缺失或接种日期不符合逻辑的病例。用于计算风险人群的数据则来源于黑森州的每日疫苗接种登记记录，该记录被认为相当准确。在超过170万例报告的COVID-19病例中，仅有2.2%（5382例）的病例满足“最近一剂疫苗接种在推定感染前7天内或15-21天内”的严格入组标准，最终被纳入分析。研究期间，黑森州接种的绝大多数疫苗为mRNA疫苗（Alpha期占80%，Delta期占96%，Omicron期占99%以上）。

主要研究发现

基础免疫（两剂）的疫苗有效性（VE）

两剂完整的新冠疫苗接种方案在预防有症状COVID-19方面，于Alpha变异株主导期显示出极高的有效性，VE约为90%。进入Delta主导期后，疫苗有效性在18岁及以上年龄组中有所下降，估计值在60%至74%之间，但下降趋势在统计上不显著。在年龄最小的12-17岁组，Alpha期因接种数据过少而无法估算，但Delta期的VE表现依然优秀。在Omicron主导期，所有年龄组的疫苗有效性相比Delta期均进一步下降，但下降幅度不如其他一些研究报告的那么剧烈。例如，在60岁及以上年龄组，VE在Omicron期约为30%，与其他类似研究结果相近。

加强针的额外效益（相对疫苗有效性，rVE）

研究重点量化了第三剂（第一剂加强针）和第四剂（第二剂加强针）相对于前一剂次所增加的额外保护效益。

• 在Delta流行期，第一剂加强针为成年人提供了显著的额外保护。在18-59岁年龄组，rVE₃为75%；在60岁以上年龄组，rVE₃约为58%，且两者均具有统计学显著性。这表明在Delta时期，接种加强针能带来明确的额外益处。

• 然而，在Omicron流行期，第一剂加强针的额外效益出现了明显变化。在12-17岁青少年中，其效果与Delta期在老年人中观察到的水平类似。但在18岁及以上成年人中，其效益已大幅降低。例如，在18-59岁和60岁及以上组，rVE₃估计值分别约为20%和30%左右，远低于Delta时期的水平。

• 仅在Omicron期才广泛接种的第二剂加强针（第四剂），其带来的额外效益（rVE₄）则更为微弱，在成年人中约在20%至30%之间，且在18-59岁组中缺乏统计学显著性。这表明，在Omicron流行背景下，接种第二剂加强针的边际效益（marginal benefit）有限。

敏感性分析与研究设计的优势与局限

研究进行了多项敏感性分析以验证结果的稳健性。对比最大似然估计法（MLE）与贝叶斯方法，结果基本一致。研究还尝试了直接比较完成两剂免疫者与仅接种一剂（且未免疫）者的传统VE估计方法，所得估计值大多高于递归计算法得出的VE，但差异通常不显著，这在一定程度上印证了改良设计在减少偏倚方面的潜在优势。

研究者认为，本研究采用的“仅限已接种者”改良筛选法设计具有“准随机化”的特点。它通过比较仅在疫苗接种时间上相差数周的个体，最大程度地控制了未测量的混杂因素，从而规避了“适应症混杂”和传统TND在大流行高峰期因其他呼吸道病毒罕见而可能产生的选择偏倚（高估VE）。

然而，该设计也存在明显局限性。首先，由于对病例疫苗接种时间窗口的严格限制，研究仅能利用约3%的已接种病例数据，导致统计效能受限，部分估计值不精确。其次，研究未能区分不同疫苗品牌或混合接种方案的效果，也未直接评估对特定变异株的防护效果。再次，研究未考虑地理传播差异的影响。最后，该方法衡量的是疫苗接种后15-21天时疫苗的峰值保护效果，无法评估疫苗保护力的衰减情况。尽管如此，本研究仍为COVID-19疫苗，特别是加强针在真实世界中的效果评估提供了独特的、偏倚风险较低的证据，并指出在特定条件下，这种“准随机化”设计可作为传统观察性研究（如TND）的有益补充。