《Renal Failure》：Vitamin D deficiency, multimorbidity, and mortality in stage 2 cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) Syndrome: evidence from the NHANES 2001–2018 cohort
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这篇综述探讨了心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）早期（阶段2）患者中，维生素D（VD）充足状态对多种慢性病（multimorbidity）死亡风险的潜在调节作用。研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，发现在CKM阶段2患者中，更严重的多病共存状态与全因及心血管疾病（CVD）死亡风险增加相关。值得注意的是，充足的血清25-羟基维生素D [25(OH)D]水平（≥75 nmol/L）似乎能够减弱这种风险关联，特别是在降低CVD死亡率方面。这提示在CKM的早期管理中，监测和优化VD水平或可成为改善高危人群预后的一个新思路。
引言
多病共存是指个体同时存在两种或以上慢性疾病，已成为日益严峻的临床与公共卫生挑战。患有多种疾病的患者比仅患单一慢性病者更易过早死亡。糖尿病（DM）、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）被认为是本世纪最具威胁的公共卫生问题，且常共存于同一患者体内。近年来，美国心脏协会提出了心血管-肾脏-代谢综合征（CKM综合征）的概念，以系统性描述这些疾病间的相互依赖关系，并提供了标准化的CKM健康分期。其中，阶段2 CKM被定义为存在代谢风险因素、中高风险的CKD，或两者兼具。这一阶段值得关注，因为患者已确立的代谢风险因素或CKD可能是预后评估的关键。然而，目前尚不清楚不同多病共存状态在阶段2 CKM患者中的临床风险和健康结局是否存在差异。
越来越多的研究证据表明，血清维生素D（VD）水平在CKD人群的DM、高血压、高脂血症和全因死亡率等健康结局中扮演重要角色。然而，血清25-羟基维生素D [25(OH)D]水平在多病患者，特别是阶段2 CKM患者中的效应仍待阐明。为改善CKM患者的健康结局，本研究旨在比较阶段2 CKM患者中不同多病共存状态的全因死亡率风险，并进一步探讨充足的血清25(OH)D水平对多病共存相关死亡风险的调节作用。
方法
本研究是一项回顾性队列研究，数据提取自2001年至2018年的美国国家健康与营养调查数据库。该数据库用于评估美国代表性人群的健康和营养状况。CKD根据KDIGO 2024临床实践指南进行定义和分期。分期基于估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（UACR）类别。eGFR使用2021年CKD-EPI肌酐方程计算，UACR用于定义蛋白尿分期。本研究将“中高风险CKD”定义为特定的KDIGO风险类别，这些类别与CKD进展风险显著增加相关。
参与者的纳入标准为：患有以下至少两种疾病：DM、高血压、血脂异常、中/高风险CKD；拥有血清25(OH)D评估信息；拥有生存信息。排除标准为：患有极高风险CKD；仅患有DM、高血压、血脂异常、中/高风险CKD四种疾病中的一种；缺少血清25(OH)D水平、生存、吸烟、总胆固醇、收缩压和10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险信息；患有CVD。最终，有12,406名患者符合进一步分析的条件。
根据AHA关于多病共存分期的指南，阶段2 CKM患者是指患有CKM四种疾病中两种或以上，但不包括10年ASCVD风险≥20%、患有极高风险CKD或自我报告有CVD的个体。具体在本研究中，高血压诊断基于自我报告的高血压、收缩压≥130 mmHg、舒张压≥80 mmHg或使用降压药。DM根据自我报告诊断、使用口服降糖药或胰岛素、糖化血红蛋白≥6.5%、口服葡萄糖耐量试验2小时后血浆葡萄糖水平≥200 mg/dL或空腹血糖水平≥126 mg/dL来定义。总胆固醇≥200 mg/dL、甘油三酯≥150 mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇≥130 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇≤40 mg/dL、自我报告高胆固醇血症或接受降脂治疗的个体被识别为血脂异常。CKD分期基于估算肾小球滤过率和尿白蛋白肌酐比值。
本研究将多病患者分为四组：第1组，患有血脂异常、DM和高血压中两种或以上疾病，但无CKD；第2组，患有血脂异常、DM或高血压中的一种，并合并CKD；第3组，患有血脂异常、DM和高血压中两种或以上疾病，并合并CKD；第4组，同时患有血脂异常、DM、高血压和CKD。
血清25(OH)D浓度通过测量总血清25-羟基维生素D水平获得，该水平是25(OH)D2和25(OH)D3组分的总和。测量采用高效液相色谱-串联质谱法。在本研究中，血清25(OH)D水平根据先前研究被分类为缺乏（<75 nmol/L）或充足（≥75 nmol/L）。
研究结局是全因死亡率和CVD死亡率。通过将NHANES公开使用的死亡率文件与国家死亡指数相关联，获得参与者的死亡数据，随访截止日期为2019年12月31日。在本队列中，中位随访时间为106个月。其中，任何原因导致的死亡被视为全因死亡率；因“心脏病”或“脑血管疾病”导致的死亡被视为CVD死亡率。
潜在的混杂因素变量从NHANES数据库中提取，包括人口统计学、社会经济、生活方式和临床生物标志物等。统计分析中，连续变量数据以均值±标准误表示，分类变量数据以频率和构成比表示。采用调查加权COX比例风险回归模型来分析血清25(OH)D水平、多病共存状态与死亡风险之间的关联。通过风险比及其95%置信区间来评估这些关系。
结果
参与者特征
参与者筛选流程图（如图1所示）显示了从初始纳入的56,864名个体中，经过一系列排除标准，最终有12,406名患者符合分析条件。
总人口的平均年龄为49.29岁，其中男性占51.08%。在生存组和全因死亡组中，血清25(OH)D水平<75 nmol/L的患者分别占64.36%和69.66%。在生存组和死亡组中，多病状态为第1组的患者均占比最大，其次是第3组。此外，种族、贫困收入比、教育水平、饮酒、吸烟、体力活动、体重指数、可替宁、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素在两组间存在显著差异。
血清25(OH)D水平、不同多病状态与CKM阶段2患者全因死亡率的关联
在调整了所有选定的混杂因素后，充足的血清25(OH)D水平与全因死亡风险无显著关联。然而，与多病状态为第1组的患者相比，第2组、第3组和第4组患者的全因死亡风险均显著增加，风险比分别为1.79、1.89和2.55。
血清25(OH)D水平对不同多病状态与全因死亡率关联的潜在调节作用
我们进一步评估了不同血清25(OH)D水平下，不同多病状态与全因死亡风险之间的关联（如图2所示）。
在血清25(OH)D水平缺乏（<75 nmol/L）的患者中，多病状态第2、3、4组与全因死亡风险增加之间的关联均显著。此外，当患者血清25(OH)D水平充足（≥75 nmol/L）时，多病状态第3组和第4组与全因死亡风险之间的正相关关系仍然具有统计学意义，而多病状态第2组与全因死亡风险增加之间的关联则不显著。这表明充足的VD水平可能减弱了某些多病状态与死亡风险之间的关联。
血清25(OH)D水平对不同多病状态与CVD死亡率关联的潜在调节作用
我们还研究了血清25(OH)D水平对不同多病状态与CVD死亡风险关联的潜在调节作用。在调整了选定的混杂因素后，与第1组患者相比，多病状态为第2、3、4组的患者CVD死亡风险同样增加，风险比分别为2.10、1.76和3.97。
随后评估了充足血清25(OH)D水平对多病状态组与CVD风险之间关联的潜在调节作用（如图3所示）。
结果清楚地显示，在血清25(OH)D水平<75 nmol/L的亚组中，不同多病状态组与CVD风险之间的关系是显著的。然而，在血清25(OH)D水平≥75 nmol/L的亚组中，这些关联在统计学上不显著。这表明充足的VD水平可能完全拮抗了多病状态与CVD死亡风险之间的关联。
讨论
本研究发现，在CKM阶段2患者中，与多病状态第1组患者相比，处于第2、3、4组的患者其全因死亡和CVD死亡风险均增加。这支持了CKD与CKM患者不良预后风险更高相关的观点。更重要的是，我们观察到充足的血清25(OH)D水平对与不同多病状态相关的死亡风险增加，特别是CVD死亡风险，具有潜在的拮抗作用。
我们的发现与来自CKD人群的大规模观察性证据一致，即维生素D缺乏与多病共存背景下的死亡率增加相关。将我们的发现与维生素D补充剂的大型随机对照试验联系起来，对于解释其转化相关性至关重要。需要指出的是，像VITAL和ViDA这样的主要RCT发现，常规补充维生素D并未显著预防普通人群或非选择性老年人的主要不良心血管事件。这一明显的矛盾可以通过一个关键区别来解决：我们的研究在特定的高危人群中识别出一种效应修饰，而不是适用于所有人的独立保护效应。在患有阶段2 CKM和复杂多病的患者中，维生素D状态显著改变了多病共存与死亡率之间关联的强度。机制研究将维生素D定位为连接代谢失调与死亡风险通路的关键中介，支持了维生素D的这一潜在作用。因此，我们的研究为针对特定高危人群的个性化维生素D管理策略提供了流行病学证据。
CKM的分子机制包括一系列相互关联的因素，如高血糖、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、能量产生受损和持续性慢性炎症。全身性炎症是许多慢性疾病的核心，影响心血管、肾脏和代谢系统，其特征是促炎细胞因子水平升高，这些促发动脉粥样硬化、内皮功能障碍和血管僵硬，导致高血压和心力衰竭。炎症通过肾小球损伤和纤维化引起肾脏损伤，导致CKD进展。在代谢方面，炎症与胰岛素抵抗相关，胰岛素抵抗是2型糖尿病和代谢综合征的关键特征，会加剧内脏脂肪储存和进一步的炎症。维生素D缺乏已成为一个全球性的公共卫生问题，是所有年龄段中最常被漏诊的营养缺乏症之一。维生素D具有免疫调节和抗炎特性，其缺乏与许多疾病的发病机制有关，包括代谢异常。已观察到全身性炎症标志物随着维生素D缺乏而增加。此外，已知维生素D对免疫启动、黏膜保护和内皮功能有益。本研究结果表明，在CKM阶段2患者中，充足的血清25(OH)D水平对与更严重多病状态相关的全因和CVD死亡风险增加具有潜在的拮抗作用，这些多病状态包括多种慢性疾病与CKD的组合。尽管这种潜在调节作用的具体机制尚未揭示，但维生素D缺乏相关的全身性炎症反应、氧化应激和免疫调节变化可能在CKM患者多病共存状态相关的不良结局中发挥重要作用。
通过研究具有不同多病状态的CKM阶段2患者，本研究可能提供对CKM阶段2不良结局相关临床特征的更细致理解。此外，我们讨论了血清25(OH)D水平在不良预后中的作用，强调了改进营养相关管理策略实施的必要性，特别是在具有更严重多病状态的CKM患者中。当前研究表明，关注常规且易于检测的血清VD水平，可能有助于识别多病共存的阶段2 CKM患者，特别是那些患有CKD的患者的潜在死亡风险。维生素D缺乏的检测、治疗和护理管理策略也应及时提供。
维生素D缺乏是一个全球性的公共卫生问题，估计全球有30-50%的人口存在不足或缺乏。在此全球背景下，我们的研究结果对临床实践具有重要意义。我们的结果与美国心脏协会CKM健康咨询和KDIGO CKD指南所强调的早期识别和多重因素管理非常契合。在此框架内，我们的研究将血清维生素D状态定位为阶段2 CKM人群中一个易于测量和可改变的预后标志物。未来的指南更新可能会考虑将维生素D评估纳入CKM综合管理方案中。尽管如此，鉴于我们研究的观察性质，补充的具体剂量、目标水平以及对硬终点的效果，需要在未来的前瞻性干预试验中进行进一步验证，同时评估我们的研究结果在美国以外不同种族和地区的普适性。
据我们所知，这是第一项探讨血清25(OH)D水平对CKM阶段2患者多病共存状态与全因及CVD死亡率关联潜在调节作用的研究，可能为监测和管理CKM的不良预后风险及进展提供信息。研究受试者来自NHANES数据库，通过多阶段复杂抽样获得，对美国人群具有良好的代表性。然而，在得出当前研究的结论时，应考虑其局限性。根据观察性研究设计，无法评估血清25(OH)D水平、多病共存状态和死亡风险之间的因果关系。此外，受限于NHANES数据库中CKM阶段2人群的样本量较小，未来仍需要在大型前瞻性队列研究中进一步验证不同多病共存状态与CKM阶段2患者死亡风险之间的关系。
未来的研究应侧重于前瞻性研究和随机对照试验，以阐明纠正维生素D缺乏是否能改变多病共存CKM人群的心血管和肾脏结局。将维生素D评估整合到CKM风险分层工具和人工智能驱动的预测模型中，可以增强对高危个体的早期识别。将生物标志物数据、营养状况和维生素D代谢的遗传决定因素联系起来，也可能发现特定人群的干预阈值。这些多学科方向可能有助于将我们的发现转化为可操作的预防策略和指南建议。
结论
在CKM阶段2患者中，更严重的多病共存状态与全因死亡和CVD死亡风险增加相关。充足的血清25(OH)D水平可能拮抗与不同多病状态相关的死亡风险增加。临床上，应对该人群的血清25(OH)D水平监测予以关注和管理，这可能有利于识别潜在的死亡风险。然而，这些发现需要在多个大样本的前瞻性队列研究中得到验证。
