《Stress》：The association between hair cortisol levels, Epstein-Barr virus infections and chronic fatigue in adolescents
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本研究探究了青少年急性EBV病毒感染后慢性疲劳的潜在机制，重点关注感染前长期压力（通过头发皮质醇水平评估）与疲劳发展的关联。研究发现，感染前更高的皮质醇水平（反映压力）与急性期更严重的疲劳相关，但并不能预测感染后6个月是否发展为慢性疲劳。然而，在感染后6个月，慢性的疲劳状态与更低的皮质醇水平显著相关。这表明，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的改变（如皮质醇水平降低）更像是慢性疲劳的后果，而非其初始成因。这项研究为理解感染后慢性疲劳的生理病理机制提供了新的见解。
引言背景
疲劳是青少年中常见的症状，约20%的女孩和6.5%的男孩经历过严重疲劳。当疲劳持续时间超过三个月，则被归类为慢性疲劳。慢性疲劳综合征（CFS）是其中最严重的一种形式，其特点是病因不明的致残性疲劳，并伴有认知困难、睡眠障碍、疼痛等症状。据估计，约1.46%的全球人口和0.4%–2.4%的青少年受到CFS的影响。
由EB病毒（EBV）引起的传染性单核细胞增多症，是急性和慢性疲劳（包括CFS）的已知触发因素。研究表明，约13%感染EBV的青少年在感染六个月后符合CFS的诊断标准。此外，与非感染者相比，感染EBV的青少年患CFS的风险要高出20倍，这使其成为CFS的一个重要风险因素。
在CFS个体中观察到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激素失调。唾液皮质醇研究显示，患有CFS的青少年缺乏清醒后皮质醇水平的自然上升。然而，这种模式在有效治疗后恢复正常。头发皮质醇浓度反映了更长期的皮质醇水平，针对慢性疲劳的研究发现，CFS及相关疾病患者的头发皮质醇水平至少存在降低的趋势。这些发现对于探讨CFS可能的病因学具有重要意义。
鉴于急性EBV感染是CFS的已知诱因，研究急性EBV感染、头发皮质醇水平和疲劳发展之间的关系具有特殊意义。然而，据我们所知，目前还没有研究探讨过青少年EBV感染后队列中头发皮质醇浓度与慢性疲劳之间的关联。
材料与方法
本研究是CEBA项目的一部分，旨在调查急性EBV感染前测量的头发皮质醇浓度是否能预测青少年感染后慢性疲劳的发展。研究还探讨了头发皮质醇浓度是否与急性感染期间、感染后六个月以及健康对照组的疲劳感相关。研究者假设，感染前较高的头发皮质醇水平可预测慢性疲劳的发展，而较高的压力是感染后持续疲劳的脆弱性因素。此外，假设患有慢性疲劳的青少年与无疲劳者相比，皮质醇水平更低，除此之外没有其他显著关联。
研究招募了192名12-20岁急性感染EBV的青少年，并在感染急性期和六个月后收集了他们的头发样本，同时招募了66名年龄和性别匹配的健康对照者。疲劳程度采用查尔德疲劳问卷（CFQ）的总分进行测量。通过收集靠近头皮约2厘米的头发段，分析其中皮质醇浓度，该浓度代表了评估前约两个月的平均皮质醇水平。统计分析使用了SPSS软件，组间比较采用非参数检验，关联性检验采用线性回归分析。
研究结果
研究发现，与健康对照组相比，后来感染EBV的青少年在感染前就表现出显著更高的头发皮质醇水平。感染前的中位数为5.12 pg/mg，而健康对照组为3.90 pg/mg。六个月后，感染者的皮质醇水平显著下降至3.74 pg/mg，与健康对照组无显著差异。这表明，感染EBV的青少年在感染前可能承受了更高的慢性压力。
在预测性方面，感染前的皮质醇水平并不能预测急性感染期间或六个月后的疲劳程度。然而，在感染后六个月，头发皮质醇水平与同期测量的疲劳水平呈显著负相关。而在感染急性期，两者之间仅呈现正相关的趋势。这一关联性的转变（从急性期的正相关趋势到六个月后的显著负相关）是本研究的关键发现。
皮质醇与皮质酮的比值在感染后六个月也显著低于感染前水平，这可能表明急性感染后皮质醇的外周灭活增加。但该比值与任何时间点的疲劳均无关联。
讨论与结论
研究的主要发现可归纳为三点：首先，后来感染EBV的青少年在感染前就表现出比健康对照组更高的皮质醇水平，这提示较高的慢性压力（通过皮质醇水平反映）可能增加感染EBV的易感性或感染后的症状严重性。其潜在机制可能是皮质醇对细胞免疫反应产生抑制作用，而细胞免疫对EBV防御至关重要。
其次，感染前较高的皮质醇水平并不能预测六个月后是否会发展为慢性疲劳。这一发现与慢性疲劳的生物-心理-社会模型的部分预测不符，该模型认为压力源可能导致稳态应变超载和持续症状。研究结果与一些其他感染（如COVID-19）后的研究观察一致，表明感染前压力水平并非慢性疲劳的普遍预测因子。
第三，也是最重要的发现，在急性EBV感染六个月后，慢性疲劳与同期的低皮质醇水平显著相关，而感染前皮质醇与急性期疲劳之间仅呈正相关趋势。当结合预测性分析（显示发展为慢性疲劳的青少年在感染前并无独特的皮质醇水平）一起考虑时，这一转变强烈表明，皮质醇调节的变化是随着疲劳慢性化而发生的，而非导致其发生的原因。HPA轴的这种改变更像是慢性疲劳的后果，而非其成因。
此外，皮质醇/皮质酮比值的变化可能反映了感染后组织糖皮质激素暴露减少的适应性转变，但这种机制并不能解释六个月时疲劳与较低头发皮质醇之间的关联，这表明变化可能发生在HPA轴水平。这些发现与“持续唤醒”理论有吻合之处，但本研究的数据表明，症状性疲劳先于这些生理变化，而非直接由其导致。换句话说，疲劳及其相关症状的发展可能导致后续的持续唤醒/压力状态。
综上，本研究得出结论：感染前的皮质醇浓度不能预测急性EBV感染六个月后的慢性疲劳。然而，感染前皮质醇浓度升高反映了与压力相关的感染易感性。同时，共时性皮质醇与疲劳之间的关联从急性期的正相关趋势转变为随访期的显著负相关，这表明HPA轴的改变更可能是慢性疲劳的结果而非原因。
