《Ageing Research Reviews》：Sleep deterioration as a systems-level readout of aging biology: integrating metabolic, inflammatory and circadian mechanisms
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本综述创新性地提出了TERN-S模型，从系统生物学角度解读老年睡眠障碍。文章核心观点是，衰老相关的睡眠结构恶化并非孤立现象，而是代谢失调（AMPK–mTOR–SIRT1轴功能紊乱）、慢性低度炎症（inflammaging）和昼夜节律（Circadian）失同步三大功能域（Temporal, Energetic, Redox–Neuroimmune）协同失调的下游表现。作者将其概念化为机体生物协调性与弹性下降的功能性读本，为理解衰老生物学和未来转化研究提供了崭新的整合框架。
引言
人类衰老伴随着睡眠结构与生理过程时间组织的深刻改变。老年人普遍表现出慢波睡眠减少、快速眼动睡眠缩短、夜间觉醒增加、睡眠效率下降以及睡眠-觉醒节律前移。这些变化远非简单的年龄增长所致，其背后是能量代谢、炎症调控、昼夜节律同步以及与长寿相关的分子通路所构成的生物网络的进行性恶化。本文中，“睡眠恶化”这一术语在功能和系统层面使用，指代在正常衰老中观察到的、与年龄相关的睡眠结构、连续性和昼夜节律协调性的进行性丧失，它反映的是随年龄增长而下降的生物协调性与弹性。
衰老睡眠恶化的三大支柱：炎症、代谢与昼夜节律
理解这种相互依赖性的一个核心概念是“炎症衰老”（inflammaging）。它描述了随着年龄增长而发展的一种慢性、低度、无菌的炎症状态，其特征是白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子以及高敏C反应蛋白的水平持续升高。这种持续的炎症状态直接干扰了涉及睡眠调节的关键神经生物学回路，包括以下丘脑腹外侧视前核为中心的神经网络，从而促进睡眠片段化和深睡眠丧失。反过来，睡眠限制或片段化又会放大炎症介质的产生，形成一个在老年人群中尤为有害的负反馈循环。
并行的进行性代谢功能障碍是年龄相关性睡眠恶化的另一个核心决定因素。增龄伴随着胰岛素抵抗增加、内脏脂肪堆积、氧化应激加剧和代谢灵活性丧失，这些过程在中枢和外周水平都破坏了能量稳态。大量证据表明，睡眠时间短或质量差与代谢综合征、糖脂代谢紊乱、内脏脂肪堆积和心血管代谢风险增高密切相关，这种关联在60岁以后尤其明显。反过来，胰岛素抵抗和夜间代谢紊乱会通过包括夜间高血糖、持续性高胰岛素血症、脑能量代谢改变以及瘦素、生长素释放肽等食欲调节激素功能失调在内的机制，损害睡眠深度和连续性。
第三个关键组成部分是昼夜节律失调。依赖于视交叉上核、褪黑激素节律性分泌和多个外周生物钟协调的昼夜节律系统，会经历振幅、精度和同步能力进行性的、与年龄相关的丧失。这在临床上表现为睡眠时相的改变、明显的时相前移倾向、夜间觉醒增加以及日常活动模式不规律。在分子水平，核心时钟基因——BMAL1、CLOCK、PER和CRY——表现出振荡振幅降低，并且对光、进餐时间和体力活动等外部授时因子的敏感性减弱。昼夜节律失调不仅损害睡眠，还与胰岛素抵抗增加、持续炎症、认知衰退和神经内分泌功能障碍有关。
TERN-S模型的分子引擎：AMPK–mTOR–SIRT1轴
从机制角度看，上述代谢、炎症和昼夜节律这三个领域并非独立运作，而是紧密互动，并汇聚于一组衰老生物学的核心分子通路，其中最突出的就是AMPK–mTOR–SIRT1轴。
AMPK是一种关键的能量传感器，在ATP/AMP比率下降时被激活，促进底物氧化、线粒体生物合成、自噬激活并抑制非必要的合成代谢过程。在生理条件下，其在夜间的激活有助于形成与细胞修复和深睡眠巩固相容的代谢环境。然而，衰老、慢性营养过度和胰岛素抵抗与AMPK激活的持续减少有关，即使在夜间禁食期间也是如此，从而产生一种与细胞维护需求不协调的能量信号状态。
互补地，雷帕霉素机制靶标（mTOR）通路调控细胞生长、蛋白质合成和合成代谢。生理条件下，其活性在夜间减弱，从而允许细胞回收和修复过程的激活。相反，在衰老以及炎症衰老和胰岛素抵抗状态下，mTOR保持慢性过度激活状态。这种过度激活会干扰自噬，破坏线粒体稳态，并对中枢和外周生物钟之间的同步产生负向调节，从而创造一个与深度稳定睡眠不相容的生物学环境。
SIRT1是一种NAD+依赖的sirtuin，是该轴的第三个重要组成部分。它作为表观遗传调节因子，调控与神经可塑性、细胞存活和生物钟分子机制相关的基因表达。衰老伴随着细胞内NAD+水平的进行性下降，这降低了SIRT1活性，并削弱了其去乙酰化生物钟分子关键组件（如BMAL1和CLOCK–BMAL1复合物的其他元素）的能力。这种信号丢失导致昼夜节律振幅降低、外周生物钟去同步化和睡眠结构破坏。
AMPK、mTOR和SIRT1之间的相互作用是深刻双向的。AMPK的激活抑制mTOR信号并间接促进SIRT1活性，而SIRT1调节时钟基因表达和细胞代谢效率。反之，mTOR过度激活和NAD+耗竭又会强化AMPK抑制和SIRT1功能障碍，形成一个放大衰老特征性代谢、炎症和昼夜节律脆弱性的负反馈循环。
在TERN-S模型的视角下，AMPK–mTOR–SIRT1轴的功能障碍被概念化为连接老年人代谢失调、炎症衰老和昼夜节律去同步化与睡眠片段化的核心机制枢纽。在此框架内，睡眠恶化不应被解释为一个原发性现象，而应被视为系统无法有效激活夜间细胞维护、修复和适应程序的功能性表达。
TERN-S模型的功能域及其临床表现
TERN-S模型围绕三个相互依存的功能域构建——时间域、能量域和氧化还原-神经免疫域，它们代表了AMPK–mTOR–SIRT1轴功能障碍在衰老过程中以睡眠恶化形式在功能和临床上得以表达的关键生物组织水平。
时间域：昼夜节律去同步化与时间协调性丧失
时间域指的是衰老伴随的中枢昼夜节律系统与外周生物钟之间协调性的进行性丧失。在分子水平，衰老与核心时钟基因振荡振幅的减弱以及对光、进餐时间等同步刺激敏感性降低有关。这种时间精度的丧失导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织等代谢活跃组织之间的内部错位，产生一种直接影响睡眠结构的系统性时间紊乱状态。从临床角度看，时间域的功能障碍表现为睡眠维持性失眠、早醒、睡眠时间表不规律和日间嗜睡。
能量域：夜间代谢僵化与深睡眠破坏
能量域涵盖了机体在睡眠-觉醒周期中灵活适应底物利用能力的改变。衰老的特点是进行性的代谢灵活性丧失、胰岛素抵抗增加以及糖脂稳态紊乱，尤其在夜间期间。这些功能障碍破坏了巩固慢波睡眠所需的代谢转换，而该过程依赖于一个低需求、高效率的生物能量环境。在TERN-S模型的背景下，能量域的功能障碍反映了AMPK–mTOR–SIRT1轴无法有效诱导夜间能量节约、自噬和细胞修复程序。AMPK的低度激活和mTOR的持续性夜间过度激活产生了一种不适当的合成代谢信号状态，与代谢和线粒体恢复不相容，从而导致浅睡和片段化睡眠模式。
氧化还原-神经免疫域：炎症衰老、小胶质细胞激活与睡眠结构
氧化还原-神经免疫域整合了炎症衰老和慢性低度神经免疫激活对衰老过程中睡眠调节的影响。炎症衰老以促炎细胞因子和系统性炎症标志物水平持续升高为特征，对涉及睡眠-觉醒稳态的多个脑回路产生破坏性影响。与年龄相关的小胶质细胞激活是该域的核心组成部分。衰老的小胶质细胞采用促炎表型，神经毒性介质产生增加，炎症消退能力降低，导致老年人中描述的睡眠片段化、深睡眠减少和快速眼动睡眠改变。反过来，睡眠片段化又充当氧化应激和炎症信号的放大器，形成一个加剧系统和脑部炎症负担的负反馈循环。
TERN-S模型的转化视角：从机制框架到临床解读
TERN-S模型的转化价值在于其能够将分子机制、病理生理域和临床表现整合到一个解释框架中，从而使得从描述睡眠恶化进展到在衰老背景下对其进行功能性表征成为可能。与那些只关注夜间症状或孤立参数的方法不同，该模型建议将睡眠解释为系统衰老的功能性指标，特别对代谢失调、神经炎症和节律协调性丧失的状态敏感。
基于功能域的临床表型分析
从临床角度看，TERN-S模型允许根据主要的功能域对老年人的睡眠恶化表型进行概念化。第一种表型以时间去同步化为主导，其特征是时相前移、睡眠-觉醒节律不规律、早醒和日间嗜睡。第二种表型以夜间代谢僵化为主导，其特征是睡眠片段化、深睡眠减少、晨间疲劳，并常伴有中心性肥胖、胰岛素抵抗或代谢综合征。第三种表型以氧化还原-神经免疫激活为主导，表现为浅睡、多次夜间觉醒，并与炎症衰老、衰弱和功能衰退的标志物相关。
与TERN-S模型一致的多模式生物标志物组合
TERN-S模型的转化方法依赖于多模式生物标志物的整合，这些标志物因其能够间接捕捉时间、能量和氧化还原-神经免疫域的功能状态而被选中。在代谢域内，夜间血糖、通过HOMA-IR估算的胰岛素抵抗以及血脂异常的存在等参数反映了与睡眠恶化相关的代谢灵活性丧失。在氧化还原-神经免疫域内，促炎细胞因子（IL-6, TNF-α）和系统性炎症其他标志物的量化，始终与老年人睡眠质量差、夜间片段化和功能衰退相关。在时间域内，体动记录仪和活动-休息模式评估等非侵入性工具可以估算昼夜节律振幅和规律性。在分子水平，TERN-S模型前瞻性地建议通过能量代谢和NAD+可用性相关的标志物间接评估AMPK–mTOR–SIRT1轴的活性。
从生物协调性角度看的治疗意义
在TERN-S模型的概念框架内，治疗意义并非指向孤立地纠正睡眠症状，而是旨在恢复支撑这些症状的生物系统的功能协调性。基于时间营养学的策略提供了一个例证。通过稳定的日间进食窗口，使食物摄入与内源性昼夜节律在时间上对齐，作用于外周生物钟同步和夜间生物能量调节。从模型的角度看，这些策略的意义不在于热量限制本身，而在于其减少不适当的夜间合成代谢信号、促进与细胞弹性相容的代谢条件的能力。同样，代谢调节剂和热量限制模拟物在该模型中被视为影响AMPK–mTOR–SIRT1轴动力学的概念工具，而非专门用于治疗睡眠的干预措施。
睡眠作为衰老的系统级读本
TERN-S模型的核心概念贡献之一，是将睡眠重新解读为全局生物状态的功能性读本，而非衰老的次要症状。现有证据一致表明，睡眠片段化、深睡眠丧失和睡眠-觉醒节律紊乱与老年人的慢性炎症、胰岛素抵抗、昼夜节律功能障碍和功能衰退相关。通过TERN-S框架，睡眠恶化被视为一种系统性的表现，揭示了代谢、炎症和时间程序之间协调性的进行性侵蚀。这种观点将睡眠从临床睡眠医学的边缘移到了衰老生物学和预防医学的中心。
