量子力学引导的参数化方法提高了黄酮类化合物与膜相互作用生物物理性质的分子动力学模拟精度

《BioSystems》：Quantum Mechanics-Guided Parameterization Enhances Molecular Dynamics Accuracy for Flavonoid-Membrane Biophysical Properties

理解小分子参数化对分子动力学模拟结果的影响至关重要，本研究通过比较CHARMM力场（CGenFF 4.6）与量子力学指导的ffTK参数化方法，评估三种黄酮类化合物（芦丁、木犀草素、黄芩素）与模型膜（DOPC和DPPC）的相互作用。结果显示，ffTK优化后的参数在模拟膜偶极势变化和弹性性质方面与实验数据更吻合，尤其是对前两者，而CGenFF在芦丁模拟中表现合理。该研究证实QM指导的参数化对膜电动力学和弹性特性的准确建模至关重要，为药物-膜相互作用研究提供新框架。

　　

安娜·I·马利赫ина（Anna I. Malykhina）|斯韦特兰娜·S·埃菲莫娃（Svetlana S. Efimova）|维克托·M·纳扎里切夫（Victor M. Nazarychev）|奥尔加·S·奥斯特鲁莫娃（Olga S. Ostroumova）

俄罗斯科学院细胞学研究所，Tikhoretsky大街4号，圣彼得堡，194064，俄罗斯联邦

摘要

理解小分子参数化如何影响分子动力学（MD）模拟的结果对于准确模拟药物-膜相互作用至关重要。本研究探讨了精细化的力场参数化对MD模拟再现三种黄酮类化合物（白藜芦醇、木犀草素和木犀草素）与由二油酰磷脂醇和二棕榈酰磷脂醇组成的模型脂质膜相互作用时的体外实验生物物理结果的能力的影响。我们比较了基于类比的方法（使用CHARMM通用力场CGenFF v. 4.6）和基于量子力学（QM）的优化协议（使用Force Field Toolkit，简称ffTK）。将体外实验中测得的膜偶极势变化与MD模拟中的相应变化进行了对比。通过差示扫描量热法评估了膜的弹性特性，并将其与MD得出的脂质双层有序参数进行了比较。与初始的CGenFF参数相比，ffTK优化的模型在所有三种黄酮类化合物的膜偶极势和弹性特性的变化方面表现出更好的一致性。虽然基于类比的CGenFF方法对木犀草素的结果符合得较好，但基于QM的ffTK优化方法对白藜芦醇和木犀草素的行为描述更为准确，使计算结果与体外观察结果更加吻合。这些发现强调了在旨在阐明膜电静力和弹性的MD模拟中，对小分子进行仔细的QM引导参数化的必要性，并为未来的药物-膜相互作用计算研究提供了框架。

章节摘录

引言

理解黄酮类化合物与细胞膜之间的相互作用至关重要，因为膜不仅仅是一个被动屏障，还是决定这些化合物生物利用度、作用机制和治疗效果的主要因素。例如，黄酮类化合物通过进入脂质双层可以保护膜免受氧化损伤——这是它们抗氧化作用的关键方面（Oteiza等人，2005年）。此外，它们还会改变关键的生物物理性质。

参数化

白藜芦醇、木犀草素和木犀草素的初始三维结构是从PubChem数据库中获得的（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）。使用CGenFF v4.0（CGENFF By SilcsBio）进行了自动化参数生成。对于基于量子的参数化，采用了VMD插件ffTK v2.1（Zeng等人，2024年）和高斯16（Frisch等人，2016年），遵循Mayne等人（2013年）描述的ffTK指南。

首先，CGenFF生成的流文件（.str）被...

CGenFF与ffTK参数的比较

使用CGenFF v4.0为三种研究的分子——白藜芦醇、木犀草素和木犀草素生成了参数。只有通过类比方法分配的参数进一步使用了ffTK进行了优化。鉴于这些分子的结构相似性（图1A），它们具有相同的类比参数：一个键、四个角度和十八个二面角（木犀草素为十九个），详见表1。两种方法得到的平衡键长（b_○）几乎相同，尽管数值略有差异...

结论

本研究表明，药物分子参数化的选择对分子动力学（MD）模拟预测黄酮类化合物对脂质膜生物物理效应的准确性具有决定性影响。基于量子力学（QM）的ffTK参数化一致地再现了所有三种测试黄酮类化合物（白藜芦醇、木犀草素和木犀草素）的体外数据中的膜偶极势变化和双层堆积密度。相比之下，自动化的CGenFF...

CRediT作者贡献声明

安娜·I·马利赫ина（Anna I. Malykhina）：撰写——初稿、可视化、验证、软件开发、研究、形式分析、概念化。维克托·M·纳扎里切夫（Victor M. Nazarychev）：撰写——审阅与编辑。斯韦特兰娜·S·埃菲莫娃（Svetlana S. Efimova）：撰写——初稿、可视化、验证、方法论、研究、形式分析。奥尔加·S·奥斯特鲁莫娃（Olga S. Ostroumova）：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、资源获取、项目管理、资金筹集、概念化

未引用的参考文献

Bernetti和Bussi，2020年；PubChem。

数据可用性

本研究中生成或使用的所有相关输入文件、处理后的数据集、分子动力学参数文件和分析脚本均可在GitHub仓库中公开获取，地址为：https://github.com/anet1223/charmm_parametrization/。补充材料包含额外的图表和表格。本工作中使用了以下软件：GROMACS 2023.2进行分子动力学模拟，高斯16进行量子化学计算，VMD...

注释

作者声明没有利益冲突。

资金来源

本研究由俄罗斯科学基金会（Russian Foundation of Science）资助，项目编号为25-14-00162。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：安娜·I·马利赫ина（Anna I. Malykhina）、斯韦特兰娜·S·埃菲莫娃（Svetlana S. Efimova）和奥尔加·S·奥斯特鲁莫娃（Olga S. Ostroumova）表示获得了俄罗斯科学基金会的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。