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针对脊髓损伤后顽固性步态障碍临床治疗缺乏精准靶点的难题，研究人员通过啮齿类动物功能解剖定位与人类脑干磁共振影像分析相结合，开展了中脑楔形核(CNF)脑深部电刺激(DBS)的跨物种立体定向靶点研究。该工作成功推导出用于指导人类CNF-DBS电极植入的启发式立体定向坐标，为步态功能调控的新型神经调控疗法提供了关键的解剖学参考。此项研究有望提升电极植入精准度，推动针对步态障碍的脑深部电刺激治疗从临床探索迈向精准应用。
脊髓损伤是导致永久性步态功能障碍的主要原因，这种障碍源于下行输入中断导致病灶以下脊髓运动中枢的兴奋与控制不足。尽管康复医学不断进步，许多严重脊髓损伤患者的行走功能恢复仍会早早陷入停滞。在这一背景下，科学家们将目光投向了大脑深处一个控制行走的古老“开关”——中脑运动区。这个区域由两个子核团组成：脚桥核(PPN)和楔形核(CNF)。其中，脚桥核曾被认为是脑深部电刺激治疗帕金森病患者“冻结步态”的潜在靶点，但疗效不一限制了其临床应用。而近期的研究揭示，楔形核才是启动和控制运动的主要驱动中枢，因而成为调控步态更具临床相关性的新靶点。动物实验已证实，刺激脊髓部分横断大鼠的楔形核可以诱导其迈步并促进运动功能恢复，这燃起了将楔形核脑深部电刺激应用于治疗人类不完全性脊髓损伤所致步态障碍的希望。然而，如何精确地将刺激电极植入这个直径仅数毫米、且被众多重要脑干结构与神经束环绕的微小核团，是神经外科医生面临的一大挑战。由于无法在常规临床磁共振成像上清晰分辨人类楔形核，也缺乏现成的脑干立体定向模板，精准靶向定位的难度极高，这也凸显了提供指导性坐标的迫切需求。
这项发表于《Brain Stimulation》的研究，正是为了解决这一临床转化的关键瓶颈。研究团队的核心目标是将从啮齿类动物模型中获取的、与功能相关的楔形核立体定向定位信息，转化应用于人类。他们希望提供一套基于解剖学推导的、具有方向性指导意义的坐标和标志，为未来人类患者的电极植入手术提供“导航图”。
为达成这一目标，研究人员综合运用了多种技术方法。首先，他们通过电生理图谱技术在大鼠中脑确定了可诱发节律性后肢迈步的楔形核关键功能区。接着，利用RNA原位杂交技术，分别以神经降压素(Nts)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)的mRNA作为标志物，在大鼠和小鼠脑干中精确定位了楔形核与脚桥核的解剖学位置，并将标记细胞的分布重建到立体定向坐标系中。研究还整合了已发表的人类脚桥核刺激位点数据，以及该团队前期两位接受楔形核脑深部电刺激的脊髓损伤患者的电极位置信息。最后，基于7例人类尸脑的死后磁共振扫描影像，模拟了楔形核的立体定向靶向过程，并提取了指导性坐标。
功能性关键位点定位与大鼠楔形核的解剖学定位
通过电刺激图谱绘制，研究人员在大鼠中脑确认了一个可重复诱发双侧、协调性后肢迈步的功能区域。对该区域进行回顾性分析发现，热点集中于特定的立体定向坐标范围。同时，通过RNA原位杂交对神经降压素阳性细胞（标志楔形核）和胆碱乙酰转移酶阳性细胞（标志脚桥核）进行定位，获得了这两个核团在大鼠和小鼠脑干中的中心质心坐标。结果显示，诱发运动功能的最佳反应点位于神经降压素阳性楔形核的中部至外侧部分以及腹侧部分。解剖学获取的楔形核热点坐标与功能图谱确定的步态诱导区域相互重叠。
启发式的人类楔形核坐标近似
研究将已发表的对帕金森病患者有益的人类脚桥核刺激位点定位技术，应用于该团队前期两位脊髓损伤患者的电极重建位置进行比较，发现患者的有效刺激触点位于建议的脚桥核靶点后方，靠近脑桥中脑交界处。随后，研究将从啮齿类动物分析中整合的解剖标志和空间关系，以及先前关于脚桥核和楔形核靶向的临床报告，应用于7例尸脑的3T磁共振扫描影像，以规划人类楔形核的假设性靶向路径。关键的解剖标志包括：内侧-外侧坐标（个体单侧脑干半宽乘以0.6）、前-后坐标（中脑导水管前缘）、以及上-下坐标（下丘下半部/脑桥中脑交界水平）。研究者提取了相对于前连合-后连合线中点和第四脑室高度线中点的两组启发式立体定向坐标。与两位前期患者实际使用的刺激位点进行比较显示，未来患者的刺激触点应放置得更靠外侧和背侧，并位于脑桥中脑交界水平。图谱结构分析表明，建议的理想刺激位点嵌入于多个与运动功能相关的预设解剖通路之中，如内侧纵束、背侧纵束、红核脊髓束等，凸显了该功能关键区域的精密性。
在结论与讨论部分，研究者强调，鉴于楔形核-网状脊髓系统刺激在治疗神经源性步态障碍方面的临床兴趣日益增长，且缺乏成熟的楔形核电极植入实践，本研究旨在提供基于解剖学的方向性坐标，以方便手术轨迹规划。由于无法在现有固定人脑样本中成功进行标志物染色，研究转而利用大脑运动控制系统在哺乳动物中保守的特性，以大小鼠为模型进行定位。跨物种坐标转换本质上是近似性的，但考虑到中脑结构的系统发生保守性，在考虑人类双足与啮齿类四足姿态差异的前提下，标志物可以从啮齿类转换到人类。推导出的楔形核刺激“最佳点”可能位于中脑导水管腹侧（啮齿类）/前侧（人类）边界，以及半脑干的内侧半部分（个体半脑干宽度乘以0.6处），在上-下方向上建议以下丘下半部或脑桥中脑交界为标志。与前期两位患者实际刺激位点的对比分析提示，刺激触点放置得过于靠前和靠内侧可能导致了对脚桥核的共刺激，这可能是观察到疗效不一的原因之一。因此，建议未来患者将刺激触点放置得更靠外侧和背侧。研究同时指出，由于磁共振影像分辨率的限制，应用此靶向策略时存在约±1毫米的不确定性，这支持在未来患者中使用具有方向性的电极以补偿微小的位置偏差。最后，研究者总结道，虽然前连合-后连合线和第四脑室高度线作为参考均有其局限性，但仍推荐在轨迹规划时，以直接测量的脑干半宽、中脑导水管前缘和脑桥中脑交界这三个解剖标志进行直接驱动和最终靶点 refinement。当然，个体解剖差异必须在规划中被充分考虑。本研究提供的坐标旨在作为人类楔形核靶向的导向，但不应替代对个体解剖差异的考量，并期待随着临床经验的增长而不断优化。
