开发针对麻疹的单克隆抗体疗法可能会导致病原体的不良进化

《PLOS Biology》：Developing monoclonal antibody therapies for measles could lead to adverse pathogen evolution

单克隆抗体疗法可能加速麻疹病毒进化，导致疫苗逃逸风险，建议谨慎开发。

　　

针对麻疹的近期再次爆发，人们正在开发单克隆抗体疗法来治疗这种疾病。然而，这些疗法有可能推动麻疹病毒的进化，从而削弱疫苗所提供的保护作用，其潜在的负面影响可能超过任何益处。

随着美国和全球范围内麻疹疫苗接种率的下降，麻疹病例再次出现[1], 这也重新引发了人们对开发麻疹治疗方法的兴趣。开发麻疹治疗方法的一个明确途径是单克隆抗体（mAb）疗法，相关研究已经在进行中[2]。然而，我认为将mAb疗法（包括单克隆抗体联合疗法）用于麻疹治疗是一个错误，其可能带来的不可逆转且致命的后果远远超过任何潜在的好处。

mAb疗法治疗传染病的原理是向患者体内注射能够结合病原体已知表位（或抗体结合位点）的抗体，从而可能使病原体失活或被杀死。这种疗法对于治疗其他难以治疗的疾病显示出巨大的前景[3]。然而，这种治疗方式存在风险，即可能导致病原体进化，从而使得同样的mAb在未来患者中不再有效。此前已经观察到mAb的进化逃逸现象[4,5], 这是广泛使用mAb的预期结果。在很多方面，mAb的逃逸与抗生素或抗病毒药物抗性的进化类似，但有一个关键区别：单克隆抗体几乎总是结合那些自然免疫或疫苗诱导免疫所识别的相同表位。因此，病原体对自然免疫或疫苗诱导免疫的进化反应可能会削弱mAb疗法的效果，反之亦然。一个例子是COVID-19，所有获得紧急使用授权的mAb疗法在上市后不久都因病原体对自然（以及可能是疫苗诱导的）免疫的进化而失去效力[6]。然而，对于麻疹来说，真正令人担忧的是这一过程可能会反过来发生：即病原体对mAb疗法的进化反应可能会削弱疫苗的保护作用。目前形式的麻疹疫苗在过去60多年里一直非常有效。如果mAb驱动的进化过程削弱了疫苗的保护效果，那将是一个灾难性的后果，因为这会影响到数十亿人的免疫力。这是开发和使用麻疹mAb疗法的一个可能结果（框1）。

框1. 麻疹疫苗逃逸风险的简化模型。

为了粗略估计疫苗逃逸的风险，我们可以考虑麻疹病毒发生足够多突变以逃避疫苗保护的可能性。实际上，这可以通过以下公式来近似计算：，其中表示病毒颗粒的数量，表示突变率，表示逃避疫苗诱导免疫所需的突变数量。

对于麻疹来说，至少需要五个表位发生突变才能削弱抗体介导的疫苗保护作用（即至少需要个突变[7]。先前的研究估计麻疹的突变率为每复制9×10^-5个碱基突变[8]。如果我们假设每个感染者体内的病毒颗粒数量为1×10^10个，那么一个感染者体内存在疫苗逃逸变异体的概率约为5.9×10^-11，换句话说，大约每170亿次感染才会产生一个疫苗逃逸突变体。然而，如果单克隆抗体（mAb）疗法推动了这种进化，使得病毒只需四个突变就能逃逸（即），那么一个感染者体内存在疫苗逃逸变异体的概率约为6.6×10^-7。这意味着大约每150万次感染会产生一个逃逸突变体，这个数字比目前的全球麻疹病例数还要少。需要注意的是，在这种两步病原体进化过程中（即先发生mAb疗法逃逸，再发生疫苗逃逸），与使用单一mAb相比，mAb联合疗法可能会延缓第一步的进化，但加速第二步的进化。

这个简单的模型表明，在mAb疗法之后，麻疹疫苗逃逸是有可能发生的，而且这种情况在实验室中很容易实现[4]。需要注意的是，上述模型描述的是最坏的情况（忽略了适应性成本和建立概率等生物学细节）；它并不意味着mAb疗法必然会导致疫苗逃逸，只是表明这种可能性存在。鉴于其潜在的严重后果，我认为不应开发和使用麻疹mAb疗法。

到目前为止，疫苗诱导的麻疹免疫力对进化具有极强的抵抗力：也就是说，从未出现过能够在高度接种疫苗的人群中持续传播的麻疹变异体。这种进化抵抗力归因于麻疹疫苗能够引发针对多个表位的预防性多克隆抗体反应[9。这种反应的多样性确保了没有单个突变能够让病毒逃脱疫苗的保护，因此病毒需要发生许多变化（至少五个突变[7）。重要的是，这些单独的突变在进化上并不利于单独传播[7]，因此疫苗逃逸变异体只有通过单个病毒颗粒同时发生多个突变才有可能出现。随着所需突变数量的增加，这种情况发生的概率会大大降低[9]。然而，如果mAb疗法成为病毒进化的催化剂，麻疹疫苗的进化抵抗力可能会丧失。

与疫苗不同，mAb疗法旨在针对单一病毒表位。因此，单个突变就可能导致病毒逃逸，这种情况在实验室中很容易发生[4,7,8]。当逃逸突变出现在接受治疗的宿主体内时，这些变异体可能会传播并削弱mAb疗法的效果。更令人担忧的是，这还可能削弱麻疹疫苗本身的进化抵抗力。这是因为当麻疹病毒逃避某种mAb疗法时，它同时也逃避了疫苗所针对的表位。这种进化减少了逃避疫苗保护所需的额外突变数量，从而增加了出现能够在接种疫苗的宿主体内传播的病毒突变体的可能性。如果开发出针对不同表位的多种mAb疗法，疫苗逃逸的风险将进一步增加——这是当前研究的一个活跃领域[2]。一旦出现能够在接种疫苗的宿主体内传播的突变体，停止使用mAb疗法将无法阻止进一步的传播，因为疫苗诱导的免疫力本身也会推动病毒的进一步进化[10。在这种情况下，全球数十亿接种过麻疹疫苗的人将面临更高的突破性感染风险，而且这种风险会随着时间的推移而增加。除非能够证明这种风险极小，否则我强烈建议不要开发用于治疗麻疹的mAb疗法，因为这对全球公共卫生构成了潜在威胁。

我并不是普遍反对mAb疗法。这些疗法在自身免疫性疾病和癌症等非传染性疾病方面具有很大的潜力，因为这些疾病不存在类似的公共卫生风险[3。此外，即使对于针对传染性疾病的mAb疗法，当它们针对的病原体表位会随时间变化，或者这些表位位于自然免疫和疫苗诱导免疫的边缘时，也不会产生类似的风险。同样，对于那些免疫保护作用持续时间较短或传播可能性较低的疾病，mAb疗法的风险也较低。然而，当这些缓解因素不存在时（例如麻疹），开发mAb疗法的风险就相当大，而且可能超过其潜在的益处。因此，我建议不要开发和使用麻疹mAb疗法。

参考文献