《Computational Biology and Chemistry》：Modeling and numerical simulation of control policies for co-infection Leishmaniasis-Chagas disease in Brazil via classical and fractional RK4-scheme
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本文针对巴西流行的两类被忽视的热带病——利什曼病（Leishmaniosis）与恰加斯病（Chagas disease），构建了单感染与共感染的确定性动力学模型。研究通过严格的数学分析，计算了基本再生数R0LC并分析了其敏感性，评估了四种防控措施，确定“政策5”为在巴西降低疾病负担的最有效策略。作者还探索了分数阶模型以捕捉慢性寄生虫感染中的记忆效应，为公共卫生决策者设计联合防控方案提供了有价值的定量分析框架。
亮点
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矢量传播疾病长期以来在巴西的人类死亡率和公共卫生危机中扮演着重要角色。其中，如利什曼病和恰加斯病等被忽视的热带病（Neglected Tropical Diseases, NTDs）亟待关注。
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本文开发了一个确定性数学动力学模型，以研究利什曼病和恰加斯病的单一感染和共感染（co-infection）动态。我们首先对模型进行了严格的数学分析，包括计算基本再生数R0LC及其敏感性指数，这有助于识别驱动疾病动力学的关键参数。种群平衡状态的研究也与该阈值参数相关。
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此外，我们在模型中引入了四项防控措施，以评估最佳的干预策略。利用巴西特定时期内可靠的数据库，我们估计了模型参数并对数据进行了拟合，证明了模型预测与实际数据之间的高度一致性。我们的图形模拟进一步支持了这些发现。
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我们还计算并分析了受控基本再生数，确认所提出的“政策5”是减少巴西疾病负担的最有效策略。
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最后，我们重写了模型的分数阶版本，并针对不同的α值进行了数值模拟。分数阶模型在概念上适合捕捉疾病传播动力学中的记忆效应和延迟反应。这项研究为公共卫生利益相关者和医疗保健中心提供了宝贵的见解，旨在为被忽视的虫媒传染病设计高效的预防和控制方案。
引言
全球约80%的人口面临虫媒疾病的风险，其中包括利什曼病和恰加斯病，分别有600万人和700多万人感染。利什曼原虫属的原生动物寄生虫引起一系列广泛的临床症状，统称为利什曼病。它最常见于非洲、亚洲、美洲和南欧的热带和亚热带地区，通常通过白蛉（sandflies）叮咬传播。利什曼病可表现为皮肤型、黏膜皮肤型或内脏型。内脏型疾病可从皮肤溃疡发展为全身性体征，包括发热和器官肿大。人类可感染约20种不同的利什曼原虫；危险因素包括贫困和城市化，诊断依赖于血液检测和显微镜检查。每年在98个国家约有100万新增病例和高达3万例死亡，影响400万至1200万人。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）和“同一个健康”（One World Health, OWH）已重新启用巴龙霉素进行治疗，使全球超过2亿人面临风险。克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起恰加斯病，主要通过锥蝽传播。该病以咬伤部位的轻微症状（如发热或肿胀）开始，并在4-8周后进入慢性无症状期。多年后，高达45%的人会患上心脏病，21%有消化系统问题，10%有神经损伤。该病还可通过先天性途径、受污染的食物、输血和器官移植传播。显微镜检查或聚合酶链式反应用于早期诊断，抗体检测用于慢性感染。两阶段均使用苄硝唑或硝呋莫司进行治疗。利什曼病和恰加斯病的生命周期分别如图1所示。
巴西是南美洲最大的国家，2022年预计人口为207,750,291。巴西在2001-2018年期间，利用全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）死亡数据对其内脏利什曼病（Visceral Leishmaniosis, VL）死亡率进行了时空调查。巴西在5个地区设有27个联邦单位和5570个市镇，如图2所示。
内脏利什曼病目前在76个以上国家的热带和亚热带地区流行，估计每年报告5万至9万新病例。巴西、东非和印度占全球大多数病例。据世界卫生组织估计，仅有25-45%的内脏利什曼病病例被记录。在过去五年中，巴西平均记录了2850例病例，死亡率为8.2%。内脏利什曼病在美洲13个国家流行；大多数报告病例在巴西。美洲被最忽视的热带病之一是皮肤利什曼病（Cutaneous Leishmaniosis, CL），这是一种每年影响约70万至120万人的虫媒疾病。至少83个国家有皮肤利什曼病病例，主要分布在地中海、干旱和热带地区。该病最近被世界卫生组织指定为美洲的公共卫生问题，估计每年发生187,200至307,800例病例。巴西是美洲皮肤利什曼病病例数量最多的国家，年均分别为28,166例（2001-2005年）和21,632例（2006-2011年）。连同其他几个受影响严重的国家，包括阿富汗、阿尔及利亚、哥伦比亚、伊朗、叙利亚、埃塞俄比亚、苏丹北部、哥斯达黎加和秘鲁，它占全球皮肤利什曼病发病率的70-75%。在2012-2023年期间，巴西报告了3571例疾病发生，年均297例。95%的病例发生在巴西北部地区，主要是帕拉州。受影响最大的是黑人（87.2%）和20-59岁年龄段的人群（58.8%）。性别方面没有显著差异（男性占54.1%）。死亡率低于2%，最常见的传播途径是口腔传播（83.2%）。
利什曼病和恰加斯病经常在巴西某些流行地区共存，尽管它们由不同的原生动物寄生虫（分别为婴儿利什曼原虫和克氏锥虫）引起并由不同的媒介传播。在东北部、米纳斯吉拉斯州和亚马逊盆地的农村和城郊地区，这种重叠最为明显，那里的次标准住房、家养动物储存库和重叠的媒介栖息地创造了同时暴露的条件。在拉丁美洲的几个地区，通过实地报告和血清学研究报告了人类和犬类的共感染，这表明暴露于一种病毒（病原体）的个体通常共享另一种病毒（病原体）的生态和社会经济风险因素。此外，共感染可以改变宿主免疫反应，这可能加剧疾病、改变其临床表现或使识别和治疗复杂化。因此，创建一个联合共感染模型为理解两种病原体之间潜在的相互作用、评估共享的控制措施以及计算在相同环境中暴露于多种虫媒感染的人群的累积疾病负担提供了一个有价值的框架。
卡洛斯·恰加斯在1909年发现了一种新型人类锥虫病，并且通过改进血液筛查和控制措施，该病的媒介传播在巴西有所减少。然而，由于新的传播渠道和不断上升的城市发病率，它仍然是一个全球性的公共卫生问题。利什曼病和恰加斯病在巴西的几个地区经常重叠，那里恶劣的住房条件、动物储存库和媒介栖息地共存。记录的人类和犬类共感染表明，暴露于一种病原体的人通常面临另一种病原体的类似生态风险。将两者一起建模有助于捕捉免疫相互作用、诊断挑战以及这些高风险环境中的综合疾病负担。寄生虫病在城市和城郊环境中的分布正在发生变化，原因是媒介和人类的迁移以及自然病灶的城市化。由于移民的农村习惯增加了传播风险，城市卫生服务必须采用有针对性的控制策略。在巴西的Serra da Canastra地区，克氏锥虫传播在家庭周边和野生环境中都已确立，感染率在捕食者、狗和野生物种之间各不相同。狗携带TcI、TcII和混合感染，表明存在不同的克氏锥虫传播机制；然而，通过基因分型确定，TcI在野生动物中占主导地位。根据世界卫生组织牵头的一项分析，每年约有20万至40万例内脏利什曼病和70万至120万例皮肤利什曼病病例。大多数内脏利什曼病病例集中在包括巴西在内的六个国家，而皮肤利什曼病病例广泛分布于美洲、地中海和西亚。该研究首次提供了全面的全球评估，为利什曼病控制策略和运动提供信息，尽管缺乏死亡数据。利什曼病最初是一种被忽视的热带病，但由于其传播、人群风险和严重的临床后果，它目前是一个全球公共卫生问题。了解寄生虫-宿主相互作用和免疫逃避对于改进治疗、监测和降低疾病发病率至关重要。在拉丁美洲的几个地区，克氏锥虫和利什曼原虫共存，导致记录的混合感染和诊断交叉反应。间接免疫荧光研究利用克氏锥虫上鞭毛体，显示出独特的荧光模式，能够准确区分恰加斯病、利什曼病和共感染，这支持了联合疾病评估的流行病学意义。作者在巴西流行边境地区的实地研究表明，家犬和野生哺乳动物经常携带克氏锥虫、伊氏锥虫和利什曼原虫的单一和混合感染，总体感染率非常高。这些发现凸显了狗作为重要偶然宿主和流行病学哨兵的作用，加强了在多种锥虫共存地区共感染动力学的相关性。
在这种情况下，我们可以使用数学模型来估计未来的趋势。为了确定传染病的参数，数学模型采用统计分析和数学运算来收集数据，这些因素评估不同控制机制的结果，并决定应包括和排除哪些控制措施。此外，建模有助于预测传染病的未来发生或传播。历史上，科学家们为各种传染病创造了众多的数学模型。数学模型经常采用微分方程组。伯努利在1760年创建了第一个传染病传播数学模型，用于评估天花疫苗接种的原始形式——人痘接种对精算所用生命表的影响。
Sinan等人（2023年）通过数学建模分析了皮肤利什曼病等传染病的动态。这项研究使用非标准有限差分方案生成数值模拟，并检查了模型的稳定性、和敏感性。Hussaini等人研究创建了一个数学模型来评估人畜共患内脏利什曼病（Zoonotic Visceral Leishmaniosis, ZVL）在人类和动物储存库中的传播。它强调了白蛉动态以及系统性杀虫剂处理对降低疾病负担的影响。敏感性分析表明，白蛉的移除率、叮咬率和储存库进展率是成功控制措施的关键因素。根据一个使用流行病学数据校准的数学模型，KalaNet试验的无效性可以通过要求经过杀虫剂处理的蚊帐（Insecticide-treated nets, ITNs）保持超过96%的使用率才能有效消除内脏利什曼病来解释，以及无症状个体对内脏利什曼病传播的重要性。一个关于格兰查科农村定居点的恰加斯病数学模型，人类移动和被动媒介迁移对再次侵染和感染率影响不大，但杀虫剂抗性有显著作用。结果表明，在控制尝试中，应先处理野生和持久的家庭病灶，而不是村际移动。恰加斯病和利什曼病这两种重要的被忽视热带病的高死亡率，以及药物毒性和抗性等问题，正在推动针对新靶点的治疗研究。最近的进展包括纳米制剂以提高疗效和针对寄生虫特异性生化靶点。在这项研究中，对白蛉的周期性世代和估计进行了时间性描述，以描述南苏丹内脏利什曼病的季节性动态，使用2011年的数据，结果显示需要结合疫苗和治疗措施来控制疫情，因为单独治疗是不够的。开发了一个数学模型，使用实验数据来描述被利什曼原虫亚马逊亚种感染的BALB/c小鼠的疾病进展、免疫反应和寄生虫负荷。根据世界卫生组织的说法，要消除内脏利什曼病，仅靠数学模型不足以解释传播动态，关于传染性和疾病阶段的更优数据对于提高模型准确性和帮助消除尝试至关重要。一个关于美洲皮肤利什曼病（American Cutaneous Leishmaniosis, ACL）的数学模型包含了偶然宿主，强调了它们作为感染库的功能，并证明它们的特征对传播阈值没有影响。该模型为三种方法提供了恒定阈值条件，并指出了进一步模型改进的领域。基于R0，该研究使用一个恰加斯病模型识别了疾病持续存在的条件，该模型包括依赖于感染年龄的传染性和多种传播渠道。它还指出了向后分叉的可能性，即使R0小于1，地方性状态也可能存在。一项数学模型表明，为了防止疾病复发，必须维持当前的管理措施。这项研究使用一个两区域的流行病学模型检查了克氏锥虫强毒株和非强毒株的传播，强调了移民、气候变化和森林砍伐如何增加美国南部恰加斯病的风险。这表明强毒株可以与弱毒株共存或变得流行。内脏利什曼病和结核病（Tuberculosis, TB）的共感染是一个重大的公共卫生问题。一个数学模型揭示，当它们各自的基本再生数低于1时，完整的共感染系统以及内脏利什曼病和结核病子模型都可能表现出向后分叉，影响疾病的持续存在。一个关于内脏利什曼病和疟疾共感染的数学模型，如果基本再生数小于1，两种疾病都可以被根除。当两个基本再生数都超过1时，疟疾在地方性平衡中占主导，显示了系统的向后分叉。一个新的数学模型被创建用于登革热和疟疾的共感染，以理解疾病动态和评估管理措施。根据模型的研究，自我保护对阻止疾病传播的影响最大，但所有控制策略都是成功的。为了确保离散化和优化可交换，Flaig等人研究了隐含龙格-库塔方案（Implicit Runge–Kutta Schemes, IRKs）用于最优控制问题中时间离散化，包括演化方程。对于高达六阶的特定配置点方法，如高斯、拉道和洛巴托，它识别了满足额外阶数要求的合适条件。Jawias等人开发了一种新的四阶四阶段对角隐式龙格-库塔方案（Diagonally Implicit Runge–Kutta Scheme, DIRKs）用于求解线性常微分方程（Linear Ordinary Differential Equations, LODE）。该技术使用布彻的误差方程，利用线性常微分方程的特性简化推导，消除了其中一个方程。稳定性分析和测试问题验证了其优于等效显式龙格-库塔方案（Explicit Runge–Kutta Scheme, ERKs）的稳定性和更低的全局误差。Al-Shimmary和Abbas提出了一种新的四阶四阶段分数阶龙格-库塔方法（4-stage Fractional Runge–Kutta Method, 4sFRKM），用于解决时间分数阶初值问题。他们验证了该方法与精确解的对比，并使用理论分析和数值例子展示了其稳定性、精度和效率。
本文的主要目标是提供一个用于确定性利什曼病-恰加斯共感染模型定性分析的框架。该研究将提供关于共感染动态行为的定性数据，包括各组分之间的不同相互作用。本文研究了基本再生数的敏感性分析，以支持知情的卫生决策。减少社区中多种感染传播的最佳策略将是依赖于时间的控制。此外，我们探索了分数阶微分方程的应用，以捕捉慢性寄生虫感染特有的记忆效应和延迟的免疫反应。这种方法扩展了经典的流行病学建模，并可能为疾病持续存在和干预时机提供新的见解。据我们所知，这是首次尝试在一个包含显式控制函数的单一分区框架内联合模拟利什曼病和恰加斯病共感染动力学的尝试之一。这是非常重要的，因为它需要耦合不同的媒介-人传播途径，并表征共感染对宿主免疫的影响。
数学模型构建
数学模型被用来研究疾病如何传播，并评估可能的预防措施的结果。我们通过Sinan等人（2023年）到Butt等人（2023年）分析了由白蛉和锥蝽分别传播的传染性利什曼病和恰加斯病，然后我们建立了一个利什曼病-恰加斯共感染模型。我们将总人口分为媒介群体N(t)和人类群体N(t)两类，再进一步划分为四个和七个亚群。
亚种群模型的理论分析
在本节中，首先考虑两个子模型，即利什曼病子模型和恰加斯病子模型。
仅恰加斯病子模型
在模型(2)中设置VL(t) = 0，并在模型(5)中设置IL(t) = ILC(t) = 0，我们得到以下恰加斯病的媒介-人模型。
dS(t)/dt = Λ - Ψ2IC(t)S(t) - (u1+ η)S(t),
dE(t)/dt = Ψ1IC(t)S(t) - (u1+ Ψ5+ η)E(t),
dVC(t)/dt = Ψ5E(t) - (u1+ η)VC
