《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Systematic Review of Real-World Data on the Effectiveness and Safety Profiles of First-Line Therapies in Chronic Lymphocytic Leukemia
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慢性淋巴细胞白血病的一线靶向治疗在真实世界中的有效性评估显示，Ibrutinib（IBR）、Zanubrutinib（ZAN）、Acalabrutinib（ACA）和Venetoclax联合Obinutuzumab（VEN+OBI）的生存期与临床试验结果一致，而idelalisib联合Rituximab（IDE+RTX）的长期效果较差且副作用较高。研究强调真实世界数据对优化治疗选择的重要性，并指出需更多新型靶向药物的数据支持。
作者：Anita Sto?ek-Tutro、Monika Ma?owicka、Klaudia Janiszewska、Pawe? Kawalec
波兰克拉科夫雅盖隆大学医学院医学与健康科学博士学院
摘要
目的
评估一线靶向疗法（1LTT）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）在现实世界中的有效性，并将这些结果与随机对照试验（RCT）报告的结果进行比较。
方法
通过系统回顾MEDLINE和EMBASE数据库来收集现实世界数据（RWD）。主要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、下一次治疗时间（TTNT）以及因不良事件而终止治疗的情况（TdAE）。参考文献编号：CRD42024549185。
结果
伊布替尼（IBR）在多项现实世界研究中显示出一致的有效性，12个月和24个月的OS率分别为87–100%和78–100%，PFS率分别为76–94%和68–94%，与RESONATE-2试验的结果一致。扎努替尼（ZAN）的36个月OS率为92%，PFS率为84%，与SEQUOIA试验的结果一致。阿卡卢替尼（ACA）的12个月和24个月OS率分别为86–94%和76–88%，PFS率分别为92%和81%，与ELEVATE-TN试验的结果一致；维奈托克拉克斯+奥比努珠单抗（VEN+OBI）的12个月和24个月OS率分别为94%和86–94%，PFS率分别为94%和88–92%，与CLL14试验的结果一致。相比之下，伊德利昔布+利妥昔单抗（IDE+RTX）的24个月OS率较低（77%），PFS率较低（68%），且不良事件发生率最高（63%）。
结论
在一线靶向疗法中，伊布替尼（IBR）拥有最广泛和一致的现实世界数据支持，其结果与RCT结果相符。扎努替尼（ZAN）、阿卡卢替尼（ACA）和维奈托克拉克斯+奥比努珠单抗（VEN+OBI）基于现实世界数据也显示出有希望的结果，尽管这些数据量较少，但与RCT结果一致。这些发现强调了现实世界数据的重要性，以及需要更多关于新型药物的数据。
引言
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家成人中最常见的白血病类型，其临床病程具有异质性，治疗反应也各不相同（Chen等人，2025年）。近年来，CLL的治疗取得了显著进展，特别是引入了靶向疗法，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、B细胞淋巴瘤2抑制剂和单克隆抗体。这些疗法逐渐取代了传统的化疗免疫疗法，为患者带来了长期临床益处和生活质量的改善，尤其是对于老年患者或有合并症的患者（Eichhorst等人，2024年；NCCN肿瘤临床实践指南，2025年）。
尽管靶向疗法的有效性和安全性已在随机对照试验（RCT）中得到证实，包括在不适宜的人群中（Sto?ek-Tutro等人，2024年；Sto?ek-Tutro等人，2025年；Wen等人，2025年；Liu等人，2025年），但仍需进一步研究其在现实临床实践中的有效性（Loscertales等人，2023年）。这种评估至关重要，因为现实世界中的患者往往与临床试验参与者存在差异，尤其是在合并症、年龄和既往治疗方面，这些因素都会影响治疗结果。了解这些疗法在非控制环境下的表现是优化其在更广泛、更多样化患者群体中应用的关键（Loscertales等人，2023年）。
近年来，多项研究评估了诸如伊布替尼（IBR）（Andersson等人，2023年；Khelifi等人，2023年；Levi等人，2023年）、伊德利昔布+利妥昔单抗（IDE+RTX）（Eyre等人，2021年）、维奈托克拉克斯+奥比努珠单抗（VEN+OBI）（Frustaci等人，2025年；Ghosh等人，2024a年）、氯苯丁脲+奥比努珠单抗（CLB+OBI）（Herishanu等人，2020年；Panovská等人，2020年）、扎努替尼（ZAN）（Luo等人，2025年）和阿卡卢替尼（ACA）（Innocenti等人，2025年；Jacobs等人，2024年）等疗法在现实世界中的有效性。然而，综合这些发现的全面分析仍然较少，尤其是在未经治疗的CLL患者群体中。Lee等人（2023年）的一项系统回顾总结了截至2020年的现有证据，主要关注美国接受伊布替尼治疗的患者的资料，并主要依赖于会议摘要。这一狭窄的范围反映了当时的临床情况：伊布替尼是美国食品药品监督管理局批准的首个用于CLL一线治疗的靶向药物，而欧洲药品管理局的批准和其他替代疗法的注册则发生在之后。此后，治疗格局发生了显著变化。现已发表了更多现实世界研究，涵盖了更广泛的疗法、更长的随访时间和更多样的医疗环境。因此，现在需要进行更新和更全面的综合分析。
本系统文献综述的目的是评估靶向疗法（包括VEN、IBR、ACA、ZAN等）在现实临床环境中作为一线治疗单药或联合治疗的有效性和安全性。除了综合现实世界的结果外，还将这些结果与先前系统回顾中确定的注册RCT数据进行了对比（Sto?ek-Tutro等人，2024年；Sto?ek-Tutro等人，2025年；Wen等人，2025年；Liu等人，2025年）。
方法与步骤
本研究遵循了系统回顾和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO数据库中注册了预定的协议（注册编号：XX）（Page等人，2021年；Sto?ek-Tutro和Kawalec，2024年）。
搜索结果
初步搜索共发现了4978篇文献记录。在筛选标题、摘要和全文后，有48项观察性研究符合纳入标准并被纳入分析（表S4）（Aarup等人，2020年；Allan等人，2025年；Andersson等人，2023年；Barrientos等人，2023年；Bourrier等人，2022年；Chatzikonstantinou等人，2023年；Dartigeas等人，2024年；Dartigeas等人，2022年；D?ugosz-Donecka等人，2018年；Emond等人，2019年；Eyre等人，2021年；Fitzgerald等人，2025年）
讨论
据我们所知，这是第一项全面、独立于行业界的系统回顾，评估一线靶向疗法在CLL中的现实世界有效性和安全性。该回顾的一个主要优势是纳入了在国际临床实践中广泛使用的多种现代靶向治疗选项。研究结果表明，现实世界的结果在很大程度上反映了RCT报告的结果，支持了试验数据在临床实践中的适用性。
结论
本系统回顾证实，伊布替尼（IBR）在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和下一次治疗时间（TTNT）方面表现出最一致和持久的效果，与RCT的基准结果非常接近。扎努替尼（ZAN）也显示出类似的早期良好结果，表明其作为一线治疗选择具有很大的潜力。对于阿卡卢替尼（ACA）和维奈托克拉克斯+奥比努珠单抗（VEN+OBI），有限的实际证据与其关键试验中的有效性一致，支持了它们的临床相关性。相比之下，氯苯丁脲+奥比努珠单抗（CLB+OBI）和伊德利昔布+利妥昔单抗（IDE+RTX）在长期效果方面表现较差。
资金来源
作者们未接受任何与本研究相关的财务支持。
未引用的参考文献
(Aronson, 2016; Barr et al., 2022; Barr et al., 2018; Burger et al., 2018; Burger et al., 2020; Goede et al., 2018; Huang et al., 2020; Tedeschi et al., 2017; WHO, n.d)
CRediT作者贡献声明
Anita Sto?ek-Tutro：概念构思、方法设计、数据收集、数据分析、可视化、初稿撰写；审稿与编辑。Monika Ma?owicka：概念构思、数据收集、数据分析、可视化、审稿与编辑。Klaudia Janiszewska：数据收集、数据分析、可视化、审稿与编辑。Pawe? Kawalec：概念构思、撰写、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
Anita Sto?ek-Tutro是雅盖隆大学医学院医学与健康科学博士学院的博士生。她在血液肿瘤学和肿瘤学试验综合分析方面拥有丰富经验，特别是在系统回顾和间接治疗比较方面具有专长，包括为科学目的和药品市场准入进行的网络荟萃分析。她还担任市场准入和卫生政策顾问，专注于波兰的相关领域。
