《Current Opinion in Toxicology》：Risk Assessment of Endocrine Disruptors: Does Unresolved Uncertainties Require Extra Precaution?
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本文是一篇關於內分泌干擾物（EDs）風險評估的觀點綜述。作者基於當前對EDs（如BPA、DEHP）作用機制的認知局限（如非EATS通路、非單調劑量反應NMDR、低劑量效應、閾值爭議等）和測試方法的不足，論證了傳統毒理學風險評估方法在面對這類特殊物質時的挑戰，特別是發育早期暴露的敏感性。因此，作者建議在風險評估中採取預防性原則，並提出在特定情況下（如食品和飲用水中）可考慮採用一個默認的額外不確定因子（UF=10），以制定更具保護性的暴露限值，並從總體上支持逐步淘汰EDs的使用和生產。
當前，在化妝品、食品、飲用水等多個領域，對已識別或假定為內分泌干擾物的化學物質進行風險評估的需求日益增長。然而，在推導其安全暴露水平時，仍面臨諸多不確定性。這些不確定性源於重大的知識空白、測試方法的局限性，以及對其毒理學效應是否真的存在一個安全“閾值”的根本性爭議。此外，內分泌干擾物獨特的非單調劑量反應和低劑量效應，進一步增加了評估的複雜性。本文旨在探討這些挑戰，並基於現有科學認知，提出一個更為審慎的風險管理框架。
知識空白與測試的局限性
儘管對內分泌干擾物（EDs）的研究已進行數十年，但關鍵的知識缺口依然存在。例如，我們對EDs在生命關鍵階段（如胎兒期和新生兒期）的影響、物種間差異的理解仍不充分。大部分研究聚焦於經典的雌激素、雄激素、甲狀腺和類固醇生成（EATS）信號通路，而對非EATS作用模式及其相關不良後果的認識非常有限。一些與內分泌相關疾病的敏感終點和作用模式，如對女性生殖系統、代謝、神經發育和免疫系統的影響，仍然缺乏明確的定義。此外，EDs不僅可能誘導直接的負面效應，還可能引發更為微妙的變化，使組織器官在生命後期對某些不良影響更加敏感，這一領域也研究不足。
在測試方法層面，挑戰同樣嚴峻。許多EDs通過多種機制或作用模式產生作用，可能導致多樣化的不良反應，且這些反應取決於性別、暴露時間和評估時點。雖然少數物質如雙酚A（BPA）和鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）已在相關的體外和體內模型中進行了廣泛測試，但大多數物質在ED相關效應方面的測試極少。現有的監管測試指南雖已逐步納入ED相關終點，但仍存在關鍵空白。目前的測試終點被認為不足以捕捉所有值得關注的ED效應，即使是根據REACH法規要求對高產量物質進行的常規評估終點（如生殖器官重量、動情週期），也可能過於籠統且不夠靈敏，無法捕捉或預測下游效應。由於測試窗口和終點的局限性，在確定EDs的安全暴露水平時，可能引入巨大的不確定性。
閾值存在嗎？
毒理學效應存在“閾值”的概念是化學風險評估的基石，但這一概念應用於EDs時一直存在爭議。閾值可以從三個層面理解：數學閾值（低於此劑量效應為零）、生物學閾值（生物體不受影響的劑量）和實驗閾值（實驗中未觀察到效應的劑量）。關鍵在於，生物學閾值可能存在，但我們的實驗檢測能力有限，任何實驗都有其檢測下限，因此可能無法最終證實閾值的存在。近期有觀點認為，只要能推導出未觀察到有害作用水平，就可以推斷閾值存在。然而，這種觀點可能未能充分認識到將實驗閾值等同於生物學閾值所固有的不確定性。對於EDs，鑒於實驗敏感性的潛在限制，需要一個更為謹慎的解釋。
從基礎生物學和內分泌學角度，有充分的論據支持EDs可能在某些情況下無閾值作用的觀點。EDs作用於內源性激素的生理背景之上，這些激素以高親和力與受體結合，並可在極低濃度下被激活。因此，即使激素信號的細微改變也可能導致顯著的生物學效應。這符合“背景疊加”原則，該原則認為此類效應可能不存在閾值。
非單調劑量反應曲線和低劑量效應
非單調劑量反應（NMDR）曲線是內分泌學中的已知現象，並在部分EDs的體外和體內實驗中觀察到。NMDR可能反映了兩個方向相反的單調劑量反應對同一終點的疊加影響，也可能源於高配體濃度下的受體下調，或低濃度與高濃度下不同受體的激活。內分泌反饋迴路也可能導致NMDR，儘管在內分泌反饋尚未完全建立的胎兒期可能較少發生。高劑量下的細胞毒性也可能解釋部分NMDR案例。NMDR的存在挑戰了從高劑量測試結果外推預測低劑量效應的傳統做法。理論上，可以從曲線中代表最低劑量的部分推導起始點，但實際上，大多數研究（包括監管指南研究）只檢驗數量有限、相對較高的劑量，這使得NMDR和低劑量效應為建立ED相關效應的閾值帶來了額外的不確定性。
生命早期是對EDs暴露特別敏感的窗口期
反對“EDs無閾值”觀點的論據包括聲稱ED效應與其他毒理學效應沒有根本不同，且機體可以通過排泄、修復和代償來應對暴露，從而建立一個與作用機制無關的終點效應閾值。然而，這種推理可能忽略了激素作用的一個核心概念：在許多情況下，激素在發育期和成年期扮演著不同的角色。簡言之，在發育期，激素指導器官分化；而在成年期，相同的激素則調節這些器官和系統的功能。由於激素作用的這一核心概念，胎兒期或生命早期被認為對EDs尤其敏感，因為這些生命階段的干擾可能導致不可逆的不良影響。此外，胎兒缺乏完全發育的穩態機制、反饋迴路和修復系統，因此不能期望其像成年機體一樣補償暴露的影響。
基於以上討論，我們認為ED效應的閾值既無法通過實驗最終證實，也無法最終證偽，因為任何實驗模型都有檢測限，且在特定條件下運行，僅評估特定終點。通過實驗數據來“識別”閾值的建議並非科學上穩健的方法。雖然ED效應是否存在閾值仍是一個懸而未決的科學問題，但當前的生物學和內分泌學證據並不利於其普遍存在，特別是對於發生在胎兒和早期產後發育階段的干擾。這進一步增加了推導EDs安全暴露水平的不確定性。
我們建議對EDs的風險評估採取預防性原則，並總體上支持通過逐步淘汰其使用和生產來減少暴露的倡議。在EDs存在於例如食品和飲用水等介質的情況下，我們建議採用一個額外的不確定因子（默認為10）來考量ED效應的特殊性質，從而確保進行更具保護性的風險評估。這個因子10是一個務實的選擇，建議在數據庫相對完整的情況下使用；若相關終點的數據缺口很大，該因子可更高；若數據庫非常全面，則可更低。此提議有別於關於潛在混合物評估因子的討論，後者是為解決EDs的聯合效應而提出的務實手段。
