PI3K/Akt/FOXO1信号通路通过破坏代谢稳态和氧化应激来介导对乙酰氨基酚的肝毒性

《Food and Chemical Toxicology》：The PI3K/Akt/FOXO1 Signaling Axis Mediates Acetaminophen Hepatotoxicity by Disrupting Metabolic Homeostasis and Oxidative Stress

APAP高剂量或累积暴露引发肝损伤机制研究：通过整合网络毒理学、分子对接及体内外验证，揭示PI3K/Akt/FOXO1信号通路在后期肝毒性中的核心作用，涉及糖脂代谢紊乱及氧化应激加剧，与JNK机制并行运作。

　　

颜一婷|侯旭东|魏凯丰|曲敏业

南京中医药大学中医学院，中国南京210023

摘要

对乙酰氨基酚（APAP）是一种广泛使用的解热镇痛药。在高剂量或累积剂量下，它可能会引发严重的肝损伤，尽管其肝毒性的完整机制尚未完全明了。本研究通过整合网络毒理学、分子对接以及体内和体外验证，全面探讨了其致病机制。多源数据库筛选发现了27个与APAP肝毒性相关的交叉靶点。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和拓扑分析揭示了APAP诱导肝损伤的核心靶点。基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明，APAP引发的肝毒性涉及关键生物过程，包括细胞周期失调、基因损伤和信号转导紊乱，并与脂质和葡萄糖代谢、氧化应激以及PI3K/Akt/FOXO1轴有显著关联。分子对接证实了APAP与核心靶点之间的强结合亲和力。系统的体内和体外验证表明，APAP抑制PI3K/Akt信号通路，从而激活FOXO1，导致糖脂代谢紊乱和氧化应激加剧，最终加重肝细胞损伤。这一机制在APAP诱导的肝毒性晚期起着重要的调节作用，与现有的JNK机制并行发挥作用。这些发现为APAP诱导肝损伤的整合机制模型提供了新的见解，并提出了潜在的治疗靶点。

部分内容摘录

说明

对乙酰氨基酚（APAP）是全球使用最广泛的非处方镇痛药和解热药（Cai等人，2022；Yan等人，2018；Li等人，2025）。虽然在治疗剂量下是安全的（Kazouini等人，2011），但在许多西方国家，有意或无意的过量服用是急性或亚急性肝损伤的主要原因（Abdel Shaheed等人，2021；Larson等人，2005；Watelet等人，2007）。经典的急性肝毒性机制已经确立：主要通过细胞色素P450的作用……

APAP在人体系统中的毒性预测

从PubChem数据库中检索到了APAP的SMILES序列（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）。然后将这些序列输入ADMETlab2.0数据库（https://admetmesh.scbdd.com/service/evaluation/cal）和ADMETsar数据库（https://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar3/index.php），以获得毒性预测结果。

APAP毒性靶点预测

从PubChem中获取的APAP的2D结构数据以SDF格式保存，并通过两个互补平台进行了处理。SwissTargetPrediction数据库（//www.swisstargetprediction.ch/）也参与了分析。

APAP诱导的全身毒性评估

从PubChem数据库中获取的APAP化学结构显示，其分子结构包含一个被羟基（-OH）和乙酰胺基（-NHCOCH₃）取代的苯环。ADMETlab 2.0和ADMETsar的共毒性预测表明，APAP主要与药物性肝损伤（DILI）和皮肤刺激相关（表3）。这些计算评估为进一步研究APAP诱导的毒性机制提供了坚实的基础。

讨论

对乙酰氨基酚（APAP）过量仍然是全球急性肝衰竭的主要原因（Stravitz和Lee，2019；欧洲肝脏研究协会，2017）。虽然其生物激活导致谷胱甘肽耗竭和氧化应激是一个已知的早期事件，但随后驱动肝细胞损伤和代谢紊乱的级联反应尚未完全阐明（Ghrayeb等人，2024；McGill和Hinson，2020）。我们的综合研究结合了网络药理学和体内时间序列分析……

结论

本研究确定了PI3K/Akt/FOXO1信号通路是APAP诱导亚急性肝损伤的关键晚期机制。我们的发现支持这样一个模型：APAP触发PI3K/Akt的抑制，进而激活FOXO1，导致葡萄糖/脂质代谢紊乱和氧化应激加剧，从而加重肝细胞损伤。这项工作加深了对APAP肝毒性的机制理解，并强调了靶向这些通路的潜在治疗价值。

作者贡献声明

魏凯丰：撰写、审稿与编辑、监督、资金筹集。曲敏业：撰写、审稿与编辑、方法学设计、资金筹集。颜一婷：撰写初稿、软件使用、方法学设计、实验实施、数据管理。侯旭东：撰写初稿、软件使用、方法学设计、数据管理

未引用参考文献

欧洲肝脏研究协会，2017年。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

数据可用性

数据可应要求提供。

动物实验规范声明

本文中的所有动物实验均严格遵循ARRIVE指南进行。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82405261）、江苏省科研项目（BK20230449）、江苏省研究生研究与实践创新计划（SJCX24_0911）、国家中医药管理局的重点中医学科建设项目（温病研究）以及江苏省温病中医工程中心（GJZL202402）的支持。