跨疾病系统生物学揭示了前列腺癌、阿尔茨海默病和帕金森病中共同的基因调控网络及生物标志物候选物

阿尔茨海默病、帕金森病和前列腺癌共享分子机制，通过整合系统生物学分析发现翻译调控异常和蛋白稳态失衡是核心共性，为跨疾病治疗提供理论基础。

　　

阿尼尔班·古塔姆·穆克吉（Anirban Goutam Mukherjee）| 阿比拉什·瓦尔萨拉·戈帕拉克里希南（Abilash Valsala Gopalakrishnan）

印度泰米尔纳德邦韦洛尔（Vellore）韦洛尔理工学院（Vellore Institute of Technology）生物科学与技术学院（School of Bio-Sciences and Technology）生物医学科学系（Department of Biomedical Sciences），邮编632014

摘要

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病，以及前列腺癌（PC），是全球主要的健康负担，其特点是分子复杂性和异质性。尽管临床表现不同，但越来越多的证据表明在基本细胞过程层面存在共性。在这项研究中，我们应用了整合系统生物学框架来探讨这些疾病之间的共同分子结构。我们从GeneCards中筛选出与疾病相关的基因，并通过STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction network），在Cytoscape中进行拓扑优先级分析，以确定共同的基因集。利用CytoHubba的多算法中心性排名（multi-algorithm centrality ranking）识别出枢纽基因（hub genes），发现的关键调节因子包括UBA52、RPS27A、TP53、SRC、HSP90AA1、EGFR和AKT1。通过SRplot的功能富集分析（functional enrichment profiling）发现这些基因与翻译调控（translational regulation）和蛋白质稳态（proteostasis）密切相关，尤其在细胞质翻译（cytoplasmic translation）、细胞质核糖体定位（cytosolic ribosome localization）和核糖体结构功能（ribosomal structural functions）方面有显著富集。使用Enrichr进行的补充分析通过与整理好的通路和疾病相关基因集库的交叉参考，提供了独立的验证。总体而言，这些发现表明翻译机制和蛋白质稳态的失调构成了连接神经退行性疾病和肿瘤发生过程的共同分子轴。虽然这项研究主要是计算分析和假设生成，但它为理解共同的生物学通路提供了机制上的见解，并为未来在复杂多因素疾病中的生物标志物验证和治疗研究奠定了基础。

引言

阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和前列腺癌（PC）是三种主要的全球健康负担，尽管临床表现不同，但在分子和细胞层面存在显著共性。传统上被视为不同疾病的神经退行性疾病和肿瘤性疾病，越来越多地被认为处于一个共同的生物学谱系的两端。新兴证据表明，包括氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、炎症（inflammation）和蛋白质稳态失衡（proteostasis imbalance）在内的一组失调机制，是这两种疾病病理生理学的共同因素（Dias等人，2013；Huang等人，2016；Khandrika等人，2009）。这些重叠的过程反映了细胞稳态的根本破坏，使它们成为看似不相关疾病的统一治疗靶点。

传统的“一种药物-一个靶点-一种疾病”模式在应对AD、PD和PC等复杂多因素疾病时效果有限。相比之下，系统生物学和网络药理学提供了一个变革性的框架，利用高通量数据识别出在多种疾病中共同受影响的基因、蛋白质和通路（Barabási等人，2011）。这种以网络为中心的方法有助于全面理解疾病发病机制，从而识别出超越临床分类的共同分子特征，这些特征可能作为泛疾病生物标志物或治疗靶点（Menche等人，2015）。通过这种整合分析，可以揭示AD、PD和PC之间的分子相互作用，为设计多靶点治疗策略和加速药物再利用提供了机会。

尽管AD具有β-淀粉样蛋白斑块（β-amyloid plaques）和tau蛋白缠结（tau tangles），PD具有α-突触核蛋白聚集（α-synuclein aggregates）等独特的病理特征，但这些神经退行性疾病在一系列共同的分子功能障碍上表现出一致性。具体来说，AD和PD都表现为线粒体能量代谢紊乱（mitochondrial bioenergetics）异常、铁稳态（iron homeostasis）改变以及氧化应激水平升高，这些因素共同导致神经元退化和突触功能障碍（Seyfried等人，2016）。最近的蛋白质组学研究进一步证实了AD和PD之间存在共表达网络，加强了共享退行性通路的观点。此外，核糖体功能障碍在AD和PD中是一个关键的早期事件，表现为翻译效率降低、核仁应激（nucleolar stress）和核糖体RNA的氧化损伤（Ding等人，2005；Seyfried等人，2016）。这些紊乱破坏了蛋白质质量控制和细胞韧性，建立了缺陷翻译与进行性神经退化之间的机制联系。

观察到PC与神经退行性疾病（尤其是PD）之间存在显著的负相关关系。流行病学证据表明，PD患者患PC的风险显著降低。这一观察表明，这两种疾病可能处于一个共同的生物学谱系的两端，具有不同的疾病轨迹（Driver等人，2012）。相反，AD患者患PC的易感性增加，这强调了这两种疾病之间的双向和情境依赖的相互作用（H. C. Lin等人，2018）。这些差异可能反映了控制细胞存活、凋亡和应激反应的共同通路的差异性激活，在癌症中相同的分子通路促进不受控制的增殖，但在神经元中失调时则引发神经退化（C. Chen等人，2017）。这一观察支持了“反向共病假说”（Catala-Lopez等人，2014；Tabarés-Seisdedos，2014），该假说认为神经退行性疾病和肿瘤性疾病是由于共同分子通路（特别是细胞增殖与细胞死亡抵抗之间的失衡）的紊乱而产生的对立结果。

本研究采用统一的系统生物学方法，探讨AD、PD和PC之间的分子重叠，这些疾病传统上被视为细胞命运的对立表现：一种表现为不受控制的增殖，另一种表现为进行性细胞死亡。新兴证据表明，它们共享涉及氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠（protein misfolding）、炎症（inflammation）和蛋白质稳态受损（proteostasis impairment）的基本分子机制。然而，整合这三种疾病的全面比较分析一直较为缺乏。选择AD、PD和PC进行这项比较网络分析是基于它们共同的生物学基础和日益增长的流行病学联系。AD和PD是全球最常见的两种神经退行性疾病，其特征是进行性神经元丢失、蛋白质毒性应激（proteotoxic stress）和线粒体功能障碍。PC是老年人中最常见的恶性肿瘤之一，鉴于有证据表明雄激素剥夺疗法（ADT）可能会增加认知障碍和痴呆的风险（Jhan等人，2017；H. C. Lin等人，2018；Nead等人，2016），它成为一个在临床和机制上都非常有趣的对照对象。此外，这三种疾病在氧化应激、蛋白质稳态受损、p53和PI3K/AKT/mTOR信号通路失调以及线粒体功能障碍等多个保守的分子机制上存在共性，这些因素都促进了肿瘤发生和神经退化。因此，关注AD、PD和PC为研究神经退行性和肿瘤发生过程的二元性提供了平衡的框架，揭示了为什么神经元丢失和不受控制的增殖会由共同的细胞网络紊乱引起。这项工作不仅在于跨多疾病基因检索、高置信度蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）映射和多算法枢纽基因优先级的整合规模和深度，还在于其将神经退行性和肿瘤发生统一在单一系统层面框架下的概念框架。这种跨疾病的方法不仅加深了我们对神经退行性和癌症交叉点的机制理解，还为开发统一的治疗策略铺平了道路。通过将核糖体功能障碍和翻译失调确立为核心的共通机制，这项研究提供了关于细胞存活与死亡平衡如何在不同病理背景下协调的原创见解。理解这一三疾病交叉点至关重要，因为它为生物标志物的发现、药物再利用和治疗干预开辟了新的途径，从而能够针对神经退行性和癌症的共同分子根源制定策略。

数据集基因检索

基因检索和协调工作注重确保数据的完整性、可重复性和减少注释偏差。我们从公开可访问的高质量在线数据库中检索了与AD、PD和PC相关的基因集，以确保透明度和可重复性。具体使用了GeneCards人类基因数据库（https://www.genecards.org/）（Safran等人，2010）。我们选择GeneCards作为疾病相关基因的唯一来源，因为它是一个

识别AD、PD和PC中的共同基因和独特基因

从GeneCards数据库中检索了AD、PD和PC的疾病相关基因集，搜索范围限于人类（Homo sapiens），并过滤出编码蛋白质的条目。经过手动整理去除重复项和非编码基因后，获得了8648个AD相关基因、4716个PD相关基因和19,030个PC相关基因。使用Venny 2.1.0分析了这些数据集之间的交集，以可视化共享基因和疾病特异性基因的分布（图2）。Venn分析确定了所有三种疾病共有的3662个基因

讨论

越来越多的流行病学和分子证据表明，神经退行性疾病和恶性肿瘤并非生物学上的孤立实体，它们可能共享共同的细胞应激反应和调控通路。本系统的研究正是基于这些观察结果，旨在阐明连接AD、PD和PC的共同分子结构。流行病学发现为解释这种分子共性提供了重要的背景。

结论

本研究建立了一个系统层面的框架，证明了AD、PD和PC之间的分子共性，这些疾病传统上被视为生物学上不同的，但实际上由共同的细胞应激机制联系在一起。整合了整理好的基因集、高置信度的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）建模和多算法中心性优先级分析，发现了3662个共同基因和103个有影响力的枢纽调节因子。UBA52、RPS27A、TP53、SRC、HSP90AA1、EGFR和AKT1的反复出现强调了这些基因的保守性

作者贡献

阿尼尔班·古塔姆·穆克吉（Anirban Goutam Mukherjee）：概念构思、可视化、原始草稿准备、审阅和编辑。

阿比拉什·瓦尔萨拉·戈帕拉克里希南（Abilash Valsala Gopalakrishnan）：概念构思、可视化、监督、审阅和编辑。

CRediT作者贡献声明

阿尼尔班·古塔姆·穆克吉（Anirban Goutam Mukherjee）：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、软件开发、方法学设计、数据分析、数据整理、概念构思。阿比拉什·瓦尔萨拉·戈帕拉克里希南（Abilash Valsala Gopalakrishnan）：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、可视化、验证、监督、软件开发、方法学设计、调查、数据分析、数据整理、概念构思。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资金

未收到任何资金支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢印度泰米尔纳德邦韦洛尔理工学院（VIT, Vellore, Tamil Nadu）对这项工作的支持。