锌介导的四组分羰基化反应用于α-氨基酮的直接合成

《Organic Letters》：Zinc-Mediated Four-Component Carbonylation toward Direct Synthesis of α-Amino Ketones

锌介导四组分羰基化反应高效合成α-氨基酸酮，原料包括烷基碘、醛和胺，条件温和（室温、20-60 bar CO），产率达60-81%。反应通过自由基中间体机理进行，Lewis酸（TMSOTf）促进醛胺缩合，锌活化烷基碘生成酰基自由基，与CO偶联形成产物。该法适用于多种取代基烷基碘和胺类底物，为生物活性分子合成提供新策略。

　　

高分辨率图像

下载MS PowerPoint幻灯片

α-氨基酮在药物化学中起着重要作用，因为它具有多个优异的反应位点，这些位点可以作为构建复杂分子的化学中心。此外，其骨架也存在于许多生物活性分子中。传统的α-氨基酮合成方法通常受到苛刻反应条件和使用预先合成或有毒试剂的限制。作为易于获得的合成试剂，有机碘化物由于其高反应性和高官能团兼容性，在有机合成中发挥着重要作用。在这里，我们报道了一种由锌介导的羰基化反应，该反应涉及烷基碘化物、醛和胺，能够高效地合成一系列α-氨基酮化合物。

α-氨基酮骨架存在于许多生物活性分子、天然产物和药物分子中，是有机合成中的一个重要单元。(1) 1850年，Strecker (2) 报道了醛和胺的反应，这些反应产物在氰化钠的作用下水解生成α-氨基酸。(3) 从20世纪50年代到80年代，化学家们发现α-卤代酮与伯胺之间的SN2取代反应可以在温和条件下生成α-氨基酮。(3) 随着C–H官能团化和自由基介导的光化学及电化学技术的发展，(4) α-氨基酮的合成途径得到了极大的丰富，其结构修饰也得到了逐步改进。

作为合成酮类化合物的典型方法，羰基化已被认为是合成各种羧酸衍生物的强大工具。(5) 传统的羰基化反应通常由钯和铑等过渡金属催化。(6) 近年来，逐渐发现了由镍、钴和铜等地球上丰富的金属催化的羰基化反应。(7) 这使得含羰基化合物的合成比以前更加环保。烷基卤化物是一类在有机合成中广泛使用的合成子，用于各种碳链增长反应。(8) 近年来，涉及烷基卤化物的羰基化反应也得到了快速发展，可以构建各种羰基化骨架，如酯类(9)、酰胺类(10)、酮类(11)和酐类(12)，这些方法具有温和的反应条件、广泛的官能团耐受性和高的化学选择性。然而，从烷基碘合成α-氨基酮的方法很少有报道。2021年，我们发表了一种由铜催化的烷基碘与亚胺之间的羰基化反应的例子，该反应能够以中等产率生成一系列α-氨基酮。(13) 基于Hantzsch酯或烷基硼酸的光照催化方法也已被开发出来。(14) 然而，相关的方法原子效率较低，这被认为是其缺点之一。因此，尽管已经取得了许多成就，但仍需要探索更高效、更方便的α-氨基酮合成方法。在这里，我们提出了一种在路易斯酸的作用下，通过锌介导的烷基碘化物、醛和胺的羰基化反应方法来生成α-氨基酮。(Scheme 1) 反应条件温和，可在室温下进行。需要20巴的压力才能以中等至良好的产率获得目标产物。

图1

图1. α-氨基酮的合成

高分辨率图像

下载MS PowerPoint幻灯片

在研究初期，我们选择了环己基碘1a、苯丙醛2a和哌啶3a作为条件筛选的模型底物。溶剂在化学反应中起着决定性作用，因此我们首先测试了该反应的溶剂。结果表明，这种转化可以在大多数溶剂中进行，但最佳结果是在1,2-二甲氧乙烷（DME）中获得的，产率为≤72%。考虑到该反应是由金属锌介导的，锌的用量也很关键。随后我们测试了锌的使用效果。当锌的用量从2当量逐渐增加到4当量时，产率分别从14%提高到60%；当锌的用量继续增加到5当量时，产率仅提高了1%。因此，我们决定在后续反应中使用4当量的锌。每种原料的比例也会影响产率。当使用1当量的1a时，2a和3a的产率相对较低，分别为8%和15%（表1，条目11）。然而，当使用1当量的2a以及3当量的1a和1.5当量的3a时，产率达到了66%。接着我们测试了溶剂用量对产率的影响，结果显示随着溶剂用量从0.5毫升增加到2.0毫升，产率分别从66%下降到39%（表1，条目5）。最终我们决定使用1毫升的DME进行实验。为了检验水的影响，加入了5当量的H₂O，反应完全被抑制，这可能是由于亚胺中间体的形成失败所致（表1，条目6）。我们还尝试了一些其他的路易斯酸，如TBSOTf（表1，条目7）、TMSCl等，但产率没有提高。当压力增加到60巴时，产率达到了70%（表1，条目9）；当压力进一步降低到5巴时，产率下降到41%（表1，条目8）。这表明高压并不是该反应的必要条件。当压力为60巴时，我们还尝试将反应温度从27°C提高到75°C，但产率没有增加反而降低了（表1，条目10）。我们推测高温可能影响了路易斯酸的催化性能，并促进了中间体的脱羰基反应。我们还尝试增加水的用量以提供氢质子，但结果是没有发生转化。最后，我们尝试缩短反应时间，产率在12小时内达到了81%。

表1. 反应条件的优化

使用5巴CO代替10巴CO使用60巴CO代替10巴CO

条目	修改	产率（%）
1	无	81（80）
2	使用DMF作为溶剂	5
3	使用EA作为溶剂	54
4	2.0当量的Zn	14
5	2毫升DME	39
6	5当量的H2O	0
7	使用TBSOTf代替TMSOTf	22
8	41
9	70
10	60巴CO代替10巴CO	34
11	0.1毫摩尔的1a	15

^a

反应条件：1a（0.3毫摩尔），2a（0.1毫摩尔），3a（0.15毫摩尔），Zn（4.0当量），TMSOTf（1.5当量），DME（1毫升），CO（20巴），27°C。产率通过使用十二烷作为内标物的GC-FID分析确定。缩写：TMSOTf，三甲基硅基三氟甲磺酸；TBSOTf，叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸；TMSCl，三甲基硅基氯。

^b

分离产率。

^c

在75°C下。

^d

2a（0.2毫摩尔），3a（0.2毫摩尔）。

确定了最佳反应条件后，我们开始探索底物的适用性（图2）。首先，我们尝试了一些长链和环状醛类4b–4f，所有这些底物都获得了中等至良好的产率。在后续的探索中，我们发现加入催化量的碘化亚铜可以提高反应产率。根据相关文献，我们推测碘化亚铜可能增强了烷基碘的反应性。基于此，我们开始测试不同取代基的烷基碘的反应性。结果表明，短链4aa和长链4ab–4ad的烷基碘都能有效参与反应，具有各种取代基（如-CF₃、-Cl和-I4ae–4ag）的烷基碘也能生成相应的产物。各种碘代环烷4ai–4al也表现出优异的反应效果。此外，碘环戊烷也能生成目标产物4h。然后，我们对胺类进行了底物探索，结果表明环状胺类（如环己胺4am–4ao）和链状胺类（如4ap–4ar）也能获得良好的产率。醛类底物主要集中在伯醛中。异戊醛4aw和3,3-二甲基丁醛4ax表现良好，但尝试发现芳基醛不适合这种转化。加入CuI可以提高产率，这有助于增强烷基碘的活化效果。然而，当测试伯胺或芳基胺时，没有检测到目标产物。

图2

图2. 底物测试

高分辨率图像

下载MS PowerPoint幻灯片

^a反应条件：1a（0.3毫摩尔），2a（0.1毫摩尔），3a（0.15毫摩尔），Zn（4.0当量），TMSOTf（1.5当量），DME（1毫升），CO（20巴），27°C。

^b加入CuI（40摩尔%）作为添加剂。

在测试了底物的适用性后，我们开始研究这种转化的反应机理（图3）。在标准反应条件下加入4当量的TEMPO时，反应完全被抑制。同样，当加入1,1-二苯乙烯时，仅检测到微量产物，而自由基加成和自由基捕获的产物则通过GC-MS检测到。我们推断生成了自由基物种（图3，方程式1）。(15,16) 随后，我们通过循环伏安法确定亚胺阳离子的还原电位⁽¹⁷⁾E_1/2((C–H)⁺/(C–H)•)为?1.48 V（见支持信息；图3，方程式2）。(17) 锌的还原电位⁽¹⁸⁾E(Zn²⁺/Zn)为?0.76 V，(18)，这不足以还原亚胺或烷基碘（?1 V）。(19) 考虑到所有这些信息，我们提出了一个可能的反应途径（图3，方程式3）。在路易斯酸的作用下，醛和胺反应生成亚胺阳离子。同时，烷基碘通过自由基中间体被锌活化，捕获一分子一氧化碳后形成酰基自由基，然后将酰基中间体加到亚胺上得到最终产物。

图3

图3. 机理探索与提出

高分辨率图像

下载MS PowerPoint幻灯片

总结来说，我们开发了一种通过锌介导的四组分羰基化反应来获得α-氨基酮的方法。该反应简单高效。使用廉价且易于获得的烷基碘、醛和胺作为起始材料，可以获得一系列目标产物，产率中等至良好，证明了这种转化的通用性和选择性。