(+)-Raistrickindole A的全合成

《Organic Letters》：Total Synthesis of (+)-Raistrickindole A

立体化学传递策略合成 (+)-raistrickindole A，通过硝基so迪尔斯-阿尔德环化构建1,2-氧嗪核心，并利用Mukaiyama水合实现手性传递，为N-氧代二酮哌嗪类化合物合成提供新方法。

　　

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我们已经完成了吲哚二酮哌嗪生物碱(+)-raistrickindole A的全合成。该合成采用了立体化学中继策略，通过分子间的硝基SO Diels–Alder环加成反应区域选择性和非对映选择性地产生了3,4-二氢-1,2-噁嗪核心，进而实现了后续的Mukaiyama水解反应。

二酮哌嗪（DKPs）是最简单的环状二肽，在来自真菌、细菌、植物和哺乳动物的天然产物中广泛存在。(1,2) 这种紧凑且构象受限的DKP骨架提供了结构刚性、良好的药代动力学性质以及用于立体选择性功能化的多功能平台。这些特性，加上它们广泛的生物活性，使得DKPs成为药物化学和药物发现中的重要结构单元。(1,2)

特别是N-氧-2,5-二酮哌嗪（N-氧-DKPs），这类化合物在其杂环核心中含有N–O键，这一结构元素赋予了它们独特的反应性和生物潜力，但也带来了显著的合成挑战。这种N–O键在酸性、碱性和还原条件下非常敏感，从而可能使合成和衍生化过程变得复杂。(3)

尽管存在这些合成上的难点，N-氧-DKPs仍存在于多种生物活性天然产物中(图1)。例如，从Acrostalagmus luteoalbus中分离出的acrozine F(2)具有独特的结构特征和强效的乙酰胆碱酯酶抑制作用；从Morinagamyces vermicularis中分离出的Botryosulfuranol G(3)进一步扩展了这一类化合物。其他例子如adametizine A(4)、penicisulfuranol F(5)和gliovirin(6)也展示了N-氧-DKPs的结构多样性和生物学重要性。鉴于其在药物发现中的潜力，我们着手开发通用的合成策略来制备这类化合物，并成功合成了(+)-raistrickindole A(4)。

图1

图1. 代表性二酮哌嗪天然产物。

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2019年，Li及其同事从海洋来源的真菌Penicillium raistrickii IMB17-034中分离出了(+)-raistrickindole A(1)。这种结构有趣的吲哚二酮哌嗪生物碱具有由色氨酸和苯丙氨酸衍生的四环骨架，其四氢-1,2-噁嗪环上连接了四个立体中心，并与N-氧-2,5-DKP融合。通过广泛的光谱分析以及理论研究（包括NMR和电子圆二色性（ECD）数据的时间依赖密度泛函理论（TDDFT）计算，阐明了其结构。从生物学角度来看，1表现出中等程度的丙型肝炎抗病毒活性（EC50 = 5.7 μM），显示出其作为结构独特先导化合物的潜力。

从生物合成的角度来看(方案1A)，分离化学家提出(+)-raistrickindole A是由色氨酸(7)和苯丙氨酸(8)通过两次连续缩合形成相应的二酮哌嗪中间体(9)生成的。随后酰胺氮的氧化产生N-羟基-DKP(10)，这是引导后续转化的关键物种。10中的吲哚部分发生环氧化，随后N-羟基-DKP在环氧化物位置发生分子内亲核攻击，从而形成了独特的四氢-1,2-噁嗪核心，完成了(+)-raistrickindole A的合成。在最近的一项研究中，Bates及其同事描述了通过仿生方法首次合成1的方法：其中羟胺中间体12经过Mitsunobu反应生成N-羟基-DKP(10)，随后发生立体选择性氧化和环闭合反应得到1(方案1B)。

方案1

方案1. (A) 可能的生物合成途径；(B) Bates的仿生方法；(C) 我们通过立体化学中继进行的合成路线

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基于我们长期对含有二酮哌嗪的天然产物的兴趣(4,12?14)，我们试图开发(+)-raistrickindole A(1)的合成方法，希望可以从单个不对称中心实现立体控制。如方案1C所示，我们的合成设计预期通过分子间的硝基SO Diels–Alder (NDA)环加成反应，使共轭吲哚13与苯丙氨酸衍生的酰基硝基化合物14反应，生成环加成产物15。该环加成反应应能非对映选择性地生成15，其中的三取代烯烃可以进行面选择性和区域选择性功能化。因此，预期某些会产生自由基或阳离子的反应将具有区域选择性和非对映选择性，从而引入所需的羟基并生成中间体16。

我们对(+)-raistrickindole A(1)的合成始于用Masamune–Roush改进的Horner–Wadsworth–Emmons烯化反应将诺酰保护的吲哚-3-甲醛(17)与三乙基膦酸酯反应。随后用DIBAL-H和TBS-Cl处理得到的烯醇酯18，以高产率生成硅醚13(方案2A)。

方案2

方案2. (A) 二烯13的制备；(B) 通过硝基SO Diels-Alder (NDA)环加成构建1,2-噁嗪

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如方案2B所示，在苯基碘(III)二醋酸酯(PIDA)的存在下，将二烯13与N-Boc保护的苯丙胺羟胺(19)反应，以优异的产率获得了所需的环加成产物15。此外，分子间NDA环加成的高区域选择性和非对映选择性可以通过一个过渡态来解释：在该过渡态中，二烯亲核部分与酰胺质子形成六元分子内氢键，从而产生面选择性；结合末端选择性的NDA反应，使得可以从单个立体中心实现1,4-不对称诱导。值得注意的是，观察到的立体化学现象以及二烯氮取代基（相对于氧的位置）的立体化学与Miller之前的研究结果以及Houk在2001年进行的杰出计算研究结果完全一致。(17,19) 前者暗示了二烯亲核部分中的氢键模式，后者指出FMO相互作用和exo-lone对效应是控制二烯取向的主要因素。(20)

获得环加成产物15后，我们着手进行三级醇的非对映选择性引入(方案3)。在筛选了多种Mukaiyama水解条件后，我们采用Echavarren报告的条件（包括使用氧气氛围和降低反应温度）进行微调，成功获得了所需的三级醇16(见支持信息)。随后对16进行一锅法脱硅和Jones氧化，得到中间羧酸，无需纯化即可用盐酸去除Boc保护基团，从而以75%的产率获得相应的盐酸盐20。通过2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ)介导的分子内肽偶联反应，组装出了(+)-raistrickindole A的四环骨架。最后，用硫酚处理20去除了诺酰保护基团，从而获得了1。

方案3

方案3. (+)-raistrickindole A(1)的完整全合成

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总之，我们报告了通过立体化学中继策略成功合成(+)-raistrickindole A(1)的方法，该方法包括区域选择性和非对映选择性的分子间硝基SO Diels–Alder (NDA)环加成反应以及后续的非对映选择性Mukaiyama水解反应。这项工作扩展了氨基酸衍生的酰基硝基中间体的立体选择性NDA反应的应用范围，并展示了该反应在合成其他含有N-氧-DKP化合物方面的潜力。