《International Journal of Molecular Sciences》：Association of Adiponectin Gene Polymorphism rs266729 in Obese People with Type Two Diabetes Mellitus in North Bulgaria’s Population
Tihomir Rashev and
Stefan Trifonov
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这篇综述聚焦于脂联素基因单核苷酸多态性rs266729在肥胖与2型糖尿病（T2DM）发病中的作用。研究指出，rs266729的G等位基因与更高的空腹血糖（FPG）水平、T2DM患病风险及更低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著相关，提示该基因变异是代谢综合征（MetS）的重要遗传风险因素。
1. 引言
肥胖率的急剧上升已成为发达国家面临的重大健康问题，它与一系列被称为代谢综合征的健康问题密切相关，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、心血管并发症和脂肪肝疾病。T2DM是21世纪主要的健康挑战之一，占所有糖尿病病例的90-95%。在保加利亚，约有9.9%的成年人受其影响。这种日益增长的患病率与各国肥胖率的快速上升相关，促使人们深入研究代谢综合征及T2DM的病因和风险因素，其中遗传因素是重要的一个方面。
脂肪组织已从单纯的甘油三酯储存库演变为一个代谢活跃的内分泌器官。它分泌多种生物活性化合物，在调节代谢平衡中起着关键作用。白色脂肪组织被认为是人体最大的内分泌组织之一，其细胞分泌多种激素、细胞因子和补体因子，并表达多种调节食物摄入、能量消耗、免疫反应和血压调节的因子受体。在肥胖个体中，脂肪因子（如脂联素）的分泌失衡可能是导致T2DM、高脂血症、高血压和动脉粥样硬化等生活方式相关疾病的基础。
脂联素（Adiponectin）基因（ADIPOQ）位于染色体3q27，其血浆水平与脂肪组织量呈负相关，在肥胖和T2DM患者中通常降低。这种降低可能在胰岛素抵抗和T2DM的发生中起促进作用。脂联素通过激活其受体（AdipoR1、AdipoR2和T-cadherin）来增加脂肪酸β-氧化、减少肝糖异生、增加细胞葡萄糖摄取并抑制氧化应激和炎症。人类脂联素基因位点包含大量单核苷酸多态性（SNP），其中位于启动子区的rs266729（C>G）在亚洲人群中已被证明与T2DM相关。本研究的重要性在于，它是少数几个探究该SNP在保加利亚北部人群肥胖和T2DM中频率与关联的研究之一。
2. 结果
本研究共纳入156名受试者，根据身体质量指数（BMI）分为目标组（肥胖，BMI ≥ 25 kg/m2）和对照组（非肥胖，BMI ≤ 25 kg/m2）。在目标组中，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著高于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度则较低。两组间的空腹血糖（FPG）水平无显著差异。高血压、BMI和T2DM的患病率在组间存在极显著差异。
对脂联素基因多态性rs266729的基因分型分析显示，野生型（CC）基因型产生334 bp条带；杂合子（CG）基因型产生334 bp、212 bp和122 bp三条条带；纯合子（GG）基因型产生212 bp和122 bp两条条带。研究发现，rs266729的纯合子（GG）和杂合子（CG）基因型与肥胖和T2DM存在显著关联，并且在这些受试者中G等位基因的频率显著更高。
进一步分析显示，rs266729基因型对FPG和HDL-C水平有显著影响。携带GG基因型的个体FPG水平升高的风险是CC基因型携带者的三倍，而CG基因型携带者的风险是两倍。同时，在rs266729不同基因型携带者中，HDL-C和FPG水平也存在显著差异：GG基因型携带者的HDL-C水平最低，而CC基因型携带者最高；GG基因型携带者的FPG水平最高，而CC基因型携带者最低。
3. 讨论
本研究结果表明，脂联素基因多态性rs266729与保加利亚北部人群T2DM的发病机制存在潜在关联。观察到的基因型频率符合哈迪-温伯格平衡。这些发现与在突尼斯、京族越南、约旦、伊朗、法国高加索人、瑞典高加索人和克罗地亚人群中的研究结果一致。然而，在阿曼、台湾、北印度、欧洲、西班牙裔和非裔美国人群中的研究并未发现该SNP与疾病有显著关系。对照组中观察到的rs266729次要等位基因频率（15%）低于全球频率（25%），这可能与本研究样本量较小以及全球SARS-COVID-19大流行的影响有关。
从分子机制上看，rs266729的G等位基因可能改变了转录因子Sp1在脂联素基因启动子区的结合位点，导致启动子转录活性降低，进而负向调节脂联素基因的表达。这种下调可能导致血浆脂联素浓度降低，从而增加个体对T2DM和肥胖的易感性。多项研究也报道了rs266729的G等位基因与较低的血浆脂联素浓度相关。
本研究还发现rs266729多态性与HDL-C水平呈负相关。脂联素可能通过促进线粒体脂肪酸氧化以降低循环脂肪酸水平，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）来上调载脂蛋白A-I和A-II的肝脏表达，从而增加肝脏HDL-C的分泌，进而影响HDL-C水平。综合FPG水平升高、HDL-C水平变化和高血压的数据，可以推测rs266729多态性可能在代谢综合征的发展中扮演一定角色。
本研究的局限性包括未评估脂肪因子（如瘦素、抵抗素）或炎症标志物（如C反应蛋白）。未来的研究需要纳入更广泛的代谢和炎症生物标志物，以更全面地理解这一复杂的代谢紊乱网络。尽管有证据表明rs266729对脂联素水平和心血管代谢风险具有预测价值，但其关联性较为有限且依赖于具体情境。
4. 材料与方法
4.1. 研究受试者招募与生理生化测量
本研究是一项针对156名受试者的病例对照研究，旨在评估脂联素基因SNP rs266729与T2DM、血脂谱和FPG水平的关联。所有受试者均为保加利亚北部居民。对照组为74名健康受试者，目标组为82名肥胖合并T2DM患者。采集了受试者的人口统计学、人体测量学和生化参数数据。
4.2. 基因分型数据
从所有参与者采集外周血样本，提取基因组DNA。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法对脂联素基因的SNP rs266729进行基因分型。使用特异性引物进行PCR扩增，产物用HhaI限制性内切酶消化，并通过琼脂糖凝胶电泳分析结果。
4.3. 统计分析
使用IBM SPSS Statistics软件进行统计分析。采用非配对t检验比较目标组和对照组间的表型数据。使用卡方检验比较基因型分布和等位基因频率。采用单因素方差分析（ANOVA）检验不同基因型受试者间人体测量学和生化参数的差异。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
5. 结论
脂联素基因多态性rs266729与保加利亚北部人群FPG水平升高和T2DM患病风险增加相关。携带纯合子（GG）基因型的个体患病风险最高，杂合子（CG）基因型携带者风险亦有所增加。此外，携带该多态性的个体表现出更高的高血压和肥胖患病率。该基因变异可能通过影响HDL-C水平和葡萄糖调节，增加罹患心血管疾病和代谢综合征的风险。
