早期胃癌患者在内镜黏膜下剥离术后出现侧缘阳性的风险因素 Min-Kyung Yeo, Sun Hyung Kang, Hyuk Soo Eun, Eaum Seok Lee, Hee Seok Moon, Seok Hyun Kim, Jae Kyu Sung, Byung Seok Lee

《Cancers》：Risk Factors for Lateral Margin Positivity Following Endoscopic Submucosal Dissection in Patients with Early Gastric Cancer Min-Kyung Yeo, Sun Hyung Kang, Hyuk Soo Eun, Eaum Seok Lee, Hee Seok Moon, Seok Hyun Kim, Jae Kyu Sung and Byung Seok Lee

评估早期胃癌ESD术后侧切缘阳性与皮下扩散的关系，发现SE扩散≥5mm显著增加阳性风险，提示需调整切缘宽度。

　　
该研究聚焦于早期胃癌（EGC）经胃镜黏膜下剥离术（ESD）后侧边缘阳性（LM+）的潜在机制，重点探讨黏膜下扩散（SE spread）的长度与LM+的关系。研究采用回顾性队列设计，纳入2011至2021年间接受ESD的248例患者，其中21例为LM+，227例为LM-（侧边缘阴性）。研究通过标准化病理评估和内镜特征分析，排除技术操作差异的干扰，发现SE spread的长度是影响LM+的关键因素。

在单变量分析中，肿瘤分化程度、Lauren分型、病灶大小及内镜染色特征与LM+显著相关。多变量回归模型显示，病灶大小≥2厘米是LM+的独立预测因素（OR=4.38，95%CI 1.74-11.03）。值得注意的是，当限定在存在SE spread的亚组中时，SE spread长度≥5毫米可使LM+风险增加15倍（OR=15.08，95%CI 1.55-146.67）。这一结果提示，即使内镜下看似完整切除的病灶，仍可能因深层SE spread的存在导致切缘阳性。

研究创新性地建立了SE spread长度与LM+的临床阈值关联。通过病理标本连续3毫米切片，定量测量SE spread范围发现，LM+组的平均SE spread长度（5.80±1.30毫米）显著高于LM-组（2.60±2.36毫米，p=0.004）。这一差异在多变量分析中保持独立，证实SE spread长度是超越操作者技术因素的关键生物学标志物。特别值得注意的是，当SE spread长度超过5毫米时，其与LM+的关联性达到统计学显著水平（p=0.019）。

在机制探讨方面，研究揭示了SE spread对肿瘤边界识别的干扰机制。SE spread使正常黏膜下形成隐匿的癌变带，导致内镜下可见的肿瘤边缘（ visible margin ）与实际病理边界（ true margin ）存在显著位移。这种位移在常规ESD操作中难以通过肉眼观察或染色标记准确识别，特别是在分化型胃癌中可能被低估。研究证实，当SE spread超过常规5毫米的切除安全边际时，常规操作难以保证切缘阴性。

临床启示方面，研究提出分型处理策略：对于混合型染色（红染+黏膜褪色）、大尺寸（≥2厘米）或Lauren分型为肠型/混合型的病灶，应常规增加5-10毫米的安全切除宽度。特别是在病理确诊存在SE spread时，建议将安全边际扩展至≥8毫米（常规5毫米+SE spread平均长度5.8毫米）。这种策略在既往研究中有部分印证，如韩国学者报道的SCC（黏液细胞癌）患者SE spread可达6毫米，而日本研究指出当SE spread超过4毫米时，LM+风险显著升高。

研究同时澄清了既往部分误区的认知：首先，SE spread的存在本身并不必然导致LM+，其临床意义取决于扩散长度；其次，SE spread在分化型胃癌中的发生率（19.4%）虽低于未分化型（76.1%），但仍是影响LM+的关键变量；最后，SE spread与淋巴血管侵犯（LVI）无直接关联，但两者可能共同作用导致切缘阳性。

在方法学层面，研究通过严格的时间同期控制（LM-对照组仅选2019年病例）和标准化流程（统一使用Olympus H260/H290设备，单病理医师评估）有效排除了技术变量干扰。尽管样本量较小（n=21 LM+），但通过限定SE spread亚组分析，仍能得出具有临床意义的结论。研究特别强调病理评估的标准化，采用3毫米间隔连续切片，确保SE spread长度的测量精度。

局限性与改进方向：单中心回顾性设计可能影响结果普适性，未来需开展多中心前瞻性研究。样本中未分化型胃癌占比不足30%，可能影响对SE spread亚型的全面分析。建议后续研究采用术中超声引导定位SE spread，结合分子标记物（如HER2表达）进行分层评估。此外，研究未涉及SE spread的方向性（纵向/横向扩散），这可能影响安全边际的设定。

该研究为优化ESD操作提供了重要依据。临床实践中，对于存在以下任一特征的病例应主动扩大切除范围：（1）SE spread病理确诊；（2）肿瘤直径≥2厘米；（3）内镜染色显示混合型颜色改变；（4）Lauren分型为肠型或混合型。建议在术前评估中增加SE spread预测模型，如通过高分辨率内镜识别黏膜下浸润征象（如血管透见征、黏膜细微粗糙感），结合血清学指标（如CEA、CA19-9）进行综合判断。

从病理生理角度，SE spread可能源于肿瘤细胞沿黏膜肌层或浆膜下结缔组织间隙的浸润生长模式。这种三维生长特性导致内镜下二维视野难以完全反映肿瘤的实际空间侵犯范围。研究显示，SE spread长度与肿瘤分化程度存在负相关（p=0.030），可能与未分化癌的异质性生长模式相关。此外，SE spread长度与LM+的剂量效应关系（5毫米阈值）为临床决策提供了量化依据。

该研究对ESD操作流程的优化具有实践指导价值。建议建立三级标记体系：（1）常规标记（肿瘤外缘3毫米）；（2）高危标记（SE spread预测区5毫米）；（3）最终确认标记（基于超声或病理评估的最终安全线）。对于存在SE spread≥5毫米的病例，推荐采用分阶段ESD策略：首先进行初步切除，待创面愈合后通过超声引导进行二次补充切除。

在质量控制方面，研究提出标准化SE spread评估流程：①固定切片厚度（3毫米）和间隔；②统一测量起点（肿瘤外缘至最远SE spread末端）；③双病理医师复核机制。这些标准化的方法可减少不同实验室间的测量差异，为后续研究提供可比性基础。

总之，该研究首次定量揭示了SE spread长度与LM+的剂量效应关系，证实超过5毫米的SE spread可使LM+风险增加15倍。这一发现突破了传统认为LM+仅与操作技术相关的认知局限，为建立基于生物学侵袭模式的切除策略提供了理论依据。后续研究应着重开发术前预测模型，结合内镜下影像特征（如颜色改变、血管透见）与血清生物标志物，实现SE spread的术前筛查，从而更精准地设定安全切除范围。