《Frontiers in Immunology》：Unveiling biomarkers of telitacicept’s efficacy in SLE treatment through proteomics and metabolomics
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本研究通过整合蛋白质组学与代谢组学技术，首次系统性探索了生物制剂泰它西普（Telitacicept）在治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者中产生疗效差异的分子基础。研究发现了6个与治疗应答相关的关键蛋白（XPNPEP3、SRSF5、SRSF6、WARS1、IDH1、ITLN1）以及2个关键代谢物（丙酮酸、γ-氨基丁酸（GABA））作为潜在生物标志物，并提示其可能通过三羧酸循环（TCA）和Wnt/β-catenin信号通路等机制影响疗效。该工作为SLE的个体化治疗和精准医疗提供了新的参考依据。
引言
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种临床表现异质性高、治疗挑战大的自身免疫性疾病，其病理生理过程与B淋巴细胞的异常激活密切相关。泰它西普（Telitacicept）是一种由中国自主研发的双靶点（同时靶向BAFF和APRIL）B细胞生物制剂，已在多数SLE患者中显示出良好的疗效。然而，目前仍缺乏可靠的疗效预测生物标志物，且其疗效差异的作用机制尚不明确。为了深入探索这些问题，本研究联合运用了阿斯特拉尔数据非依赖采集（Astral-DIA）蛋白质组学和超高效液相色谱（UHPLC）非靶向代谢组学技术，旨在识别与泰它西普治疗应答相关的生物标志物，并阐明其潜在机制。
研究方法
本研究共纳入了25名在中南大学湘雅二医院接受泰它西普标准治疗（每周皮下注射80mg，持续24周）的SLE患者。治疗24周后，根据系统性红斑狼疮应答指数4（SLE Response Index 4, SRI-4）标准，将患者分为应答者（R）组（20人）和无应答者（NR）组（5人），总体应答率为80%。分别在治疗前（基线）和治疗24周后收集患者的血清样本，进行蛋白质组学和代谢组学分析。蛋白质组学分析采用LC-MS/MS数据非依赖采集（DIA）模式，代谢组学分析则在正离子（POS）和负离子（NEG）模式下进行。通过差异表达分析筛选关键分子，并进行功能富集分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析以及相关性分析，以评估其临床意义。最后，对蛋白质组学和代谢组学数据进行了整合分析，探索共有的代谢通路和分子间的关联。
结果
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临床疗效与患者特征
治疗24周后，应答者组在多项临床指标上表现出统计学上的显著改善，包括SLEDAI评分、PGA评分、抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、尿白蛋白（UALB）、尿总蛋白（UTP）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、尿总蛋白/肌酐比值（UTPCR）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、补体C3和免疫球蛋白G（IgG）水平。相比之下，无应答者组仅在CRP水平上观察到有统计学意义的变化，且CRP水平在治疗后升高，这与治疗失败的结果相符。
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蛋白质组学揭示的关键生物标志物
通过对比治疗前后差异表达蛋白，并取两组交集，研究鉴定出6个与泰它西普疗效密切相关的关键蛋白：XPNPEP3、SRSF5、SRSF6、WARS1、IDH1和ITLN1。在应答者组中，这6个蛋白在治疗后表达下调；而在无应答者组中，它们的表达在治疗后上调。ROC曲线分析显示，这6个蛋白，尤其是XPNPEP3（AUC=0.891）、SRSF5（AUC=0.802）和SRSF6（AUC=0.800），对区分治疗应答状态具有较好的预测价值。相关性分析发现，这些蛋白的基线表达水平与SLEDAI、PGA、ESR、补体C3、IgG等临床疗效指标存在显著关联，提示它们可能具有预测治疗反应的潜力。
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代谢组学揭示的关键生物标志物
通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析和代谢物集富集分析（MSEA），研究发现丙酮酸（Pyruvate）和γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid, GABA）分别是应答者组和无应答者组的关键代谢物。在应答者组中，丙酮酸水平在治疗后显著下降（AUC=0.845）；在无应答者组中，GABA水平在治疗后也显著下降（AUC=0.920）。
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多组学整合分析与机制推测
对关键蛋白和代谢物的整合分析揭示了可能的生物学机制。在应答者组中，蛋白IDH1和代谢物丙酮酸共同参与“癌症中的中心碳代谢”和“三羧酸循环（Citric Acid Cycle）”通路。IDH1是三羧酸循环中的关键酶，其代谢产物α-酮戊二酸参与能量代谢和表观遗传调控。这表明泰它西普可能通过调节丙酮酸水平，影响B细胞在三羧酸循环中的活化和代谢，从而改善SLE病情。此外，相关性分析显示，在无应答者组中，蛋白XPNPEP3与代谢物GABA呈高度负相关（r=-0.82）。结合文献，研究推测GABA作为一种抑制性神经递质，可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活性，间接下调其下游靶点XPNPEP3的表达。XPNPEP3是经典Wnt/β-catenin信号通路的转录靶点，可能参与SLE的免疫调节和炎症反应。
讨论
本研究通过多组学方法，系统性地揭示了泰它西普治疗SLE产生疗效差异的潜在生物标志物网络和机制线索。鉴定出的6个蛋白（XPNPEP3、SRSF5、SRSF6、WARS1、IDH1、ITLN1）和2个代谢物（丙酮酸、GABA）为未来开发疗效预测工具提供了候选分子。机制上，IDH1/丙酮酸轴指向了细胞能量代谢（特别是三羧酸循环）在药物应答中的核心作用，而GABA/XPNPEP3的负相关则暗示神经免疫互作或特定信号通路（Wnt/β-catenin）可能影响治疗结局。这些发现深化了对泰它西普作用机理的理解，并为实现SLE的精准分层治疗提供了新的科学依据。然而，本研究也存在样本量较小（尤其NR组）、缺乏独立验证队列、患者同时接受标准治疗可能产生混杂效应等局限性，后续需要在更大规模的研究中进行验证。
结论
综上所述，本研究运用蛋白质组学与代谢组学整合分析策略，深入探究了泰它西普治疗系统性红斑狼疮的疗效生物标志物及差异机制。所发现的差异表达蛋白和代谢物为理解治疗应答的变异性提供了机制见解，为SLE的精准医疗铺平了道路。未来更大规模的临床验证和更深入的机制研究，有望推动自身免疫性疾病靶向治疗的进步。
