《Frontiers in Immunology》：Emapalumab in pediatric patients with high-grade cytokine release syndrome associated with CAR T-cell therapy
编辑推荐：
本综述总结了一项回顾性研究，其核心发现为：针对CAR-T细胞疗法后、对低剂量糖皮质激素和/或托珠单抗（tocilizumab）治疗反应不佳的高级别细胞因子释放综合征（CRS）儿科患者，靶向干扰素-γ（IFN-γ）的单克隆抗体埃马利珠单抗（emapalumab）显示出良好的挽救性治疗效果。研究证实，该药物能有效缓解临床症状、清除细胞因子风暴，且未观察到对CAR-T细胞增殖的显著负面影响，为这类危重并发症的管理提供了新的有力工具。
研究背景与目的
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种革命性的肿瘤免疫疗法，在治疗复发/难治性白血病和淋巴瘤方面显示出高应答率和长期缓解。然而，其临床应用受到不良反应的阻碍，其中细胞因子释放综合征（CRS）是最常见且可能危及生命的并发症之一。儿科患者发生严重CRS的风险高于成人。目前，低剂量糖皮质激素和抗白细胞介素-6（IL-6）受体抗体托珠单抗是CRS的一线标准治疗，但一部分患者对此治疗反应不佳甚至病情恶化。干扰素-γ（IFN-γ）是CRS发病机制中的关键细胞因子。埃马利珠单抗是一种完全人源化的抗IFN-γ IgG1单克隆抗体，已被批准用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。本研究旨在回顾性评估埃马利珠单抗作为挽救性疗法，治疗CAR-T疗法后对一线治疗无效的高级别CRS儿科患者的有效性和安全性。
研究方法与患者特征
本研究是一项单中心回顾性分析，数据来自2024年1月至8月期间在上海儿童医学中心接受研究性CAR-T产品治疗后，发生难治性CRS且对低剂量糖皮质激素单药、托珠单抗单药或两者联合治疗失败的儿科患者。共纳入38名患者，中位年龄9岁，其中84%为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。97%的患者为高级别（≥3级）CRS。所有患者均因CRS对一线治疗反应不佳而接受了≥1次的埃马利珠单抗单药挽救治疗。给药方案基于本中心临床经验及相关文献，中位剂量为0.37 mg/kg，相当于固定剂量10mg，中位输注次数为1次。
临床结果与实验室参数变化
使用埃马利珠单抗治疗后，患者的临床症状和实验室指标得到显著改善：
- •
症状缓解：患者平均体温在治疗后显著下降（从39.61°C降至38.38°C，P< 0.001）。
- •
细胞因子风暴清除：关键炎症因子水平显著降低，包括IL-2、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及作为药物直接靶点的IFN-γ（从21984.11 pg/ml大幅降至674.87 pg/ml，P< 0.001）。尽管IL-6和IL-8的下降趋势未达统计学显著水平，但其数值也呈现降低趋势。这证实了埃马利珠单抗有效清除了细胞因子风暴。
- •
对CAR-T细胞的影响：治疗后，患者外周血中的平均CAR-T细胞数量（从8.16 细胞/μl增至549.95 细胞/μl，P< 0.001）以及CAR-T细胞占CD3+T细胞的比率（从11.3%增至36.54%，P< 0.001）均显著增加。这表明埃马利珠单抗的给药并未对CAR-T细胞的短期扩增产生明显的负面影响。
- •
对其他指标的影响：治疗显著增加了白细胞和淋巴细胞计数，但降低了血小板计数。C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、B型利钠肽（BNP）和肌酐水平保持相对稳定，提示埃马利珠单抗未对既有严重感染、心肌损伤或肝损伤造成额外负担。
患者预后
- •
CRS控制：在开始埃马利珠单抗治疗后第12天，达到CRS症状完全缓解的患者比例接近100%，表明该药物能在较短时间内有效控制大多数患者的CRS。
- •
生存结局：中位随访4.83个月，中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）均未达到。6个月EFS率为76.9%，6个月OS率为80.1%。
- •
安全性：研究期间，未观察到埃马利珠单抗相关安全性风险的直接证据。共有8名患者死亡，其中2例死于疾病复发/进展，4例死于严重感染，2例死于CRS合并感染性休克。分析显示，死亡病例多数在用药前已存在感染或极高的肿瘤负荷，死亡原因与患者基础疾病恶性程度及治疗相关的免疫紊乱密切相关，未能建立与埃马利珠单抗的直接因果关系。
讨论与结论
本研究首次在相对较大的儿科患者队列中回顾性分析了埃马利珠单抗治疗CAR-T相关难治性CRS的效果。结果显示，埃马利珠单umab能快速缓解CRS相关症状，有效清除细胞因子风暴，并且似乎不影响CAR-T细胞的抗肿瘤活性。这为对一线标准治疗无效的高级别CRS提供了一种有效的挽救性治疗选择。
然而，研究也存在局限性，包括其回顾性、单中心、小样本设计，缺乏对照组，以及随访时间不足以评估长期生存影响。此外，目前埃马利珠单抗治疗CRS的剂量方案仍在探索中，本研究中使用的较低剂量（基于CRS与HLH病理机制差异的优化）虽然有效，但最佳剂量和给药方案仍需未来药代动力学研究和前瞻性试验来确定。尤其需要注意，在使用此类免疫调节剂时，必须密切监测患者感染体征，并平衡控制CRS与维持CAR-T细胞抗肿瘤活性之间的关系。
总之，本研究初步证实，埃马利珠单抗可作为CAR-T疗法相关、且对糖皮质激素和/或托珠单抗治疗无效的CRS患者的有效挽救疗法，具有重要的临床意义和应用前景。
