《Frontiers in Immunology》：Stereotactic body radiotherapy plus lenvatinib and sintilimab with and without transarterial embolization for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a dual-center, propensity score-matched retrospective analysis
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本研究首次评估了立体定向体部放疗(SBRT)联合仑伐替尼、信迪利单抗，加用或不加用肝动脉栓塞(TAE)治疗伴门静脉癌栓(PVTT)的晚期肝细胞癌(HCC)患者的疗效与安全性。结果表明，在三联治疗基础上加入TAE可显著延长患者中位无进展生存期(11.0 vs. 6.0个月)，且不增加3级以上不良反应，为这类预后不良的患者提供了新的、有效的治疗选择。
引言
肝细胞癌(HCC)是全球主要的健康负担之一，其中门静脉癌栓(PVTT)是HCC常见的严重并发症，发生率为44.0%–66.2%，与门脉高压、肝功能不全和肿瘤侵袭相关，通常预示着极差的预后。对于存在PVTT的晚期HCC患者，标准一线治疗（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）的客观缓解率(ORR)仅为23%，中位总生存期(OS)约为7.6个月，临床疗效有限。因此，亟需探索新的治疗策略以提高疗效。
局部治疗(LRT)和系统治疗的联合应用为晚期HCC治疗提供了新思路。SBRT、肝动脉栓塞(TAE)等局部治疗能够直接杀伤肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原，可能激发全身性抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤免疫抑制微环境(TME)通常会限制这种免疫激活的效果。程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂信迪利单抗可以阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞耗竭，增强其抗肿瘤活性。与此同时，多激酶抑制剂仑伐替尼则能通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)等多种靶点，使异常的肿瘤血管正常化，从而改善肿瘤微环境缺氧状态，减轻免疫抑制，促进免疫效应细胞浸润。仑伐替尼与信迪利单抗联合应用，在理论上可协同重塑TME，增强抗肿瘤免疫。然而，放疗联合TA(C)E等双重局部治疗虽然可能提高肿瘤缓解率和生存获益，但也可能增加不良事件(AE)风险。目前，尚无临床研究探讨双重局部治疗（SBRT联合TAE）与靶向免疫治疗（仑伐替尼联合信迪利单抗）在伴PVTT的晚期HCC患者中联合应用的安全性与有效性。本研究旨在填补这一空白。
材料与方法
本研究为一项回顾性真实世界研究，分析了2018年6月至2022年12月期间，在两家医院接受一线SBRT联合仑伐替尼、信迪利单抗治疗，并加用或不加用TAE的、巴塞罗那肝癌分期(BCLC) C期伴PVTT的HCC患者。共纳入204例符合标准的患者，其中114例接受了TAE（TAE组），90例未接受TAE（NTAE组）。采用倾向性评分匹配(PSM)来平衡两组间的基线特征，最终得到64对匹配患者。研究的主要终点是无进展生存期(PFS)和OS，次要终点包括局部控制(LC)和安全性。
在治疗方法上，所有患者均接受了SBRT，处方剂量为35–56 Gy，分5–10次完成。SBRT后一周内开始口服仑伐替尼（体重≤60 kg者8 mg/天，>60 kg者12 mg/天），并同步静脉输注信迪利单抗（200 mg，每3周一次）。TAE在SBRT开始前后2周内进行，通过肝动脉造影定位肿瘤，缓慢注入碘化油以栓塞肿瘤供血动脉。TAE主要用于以下情况：肿瘤向外或肝包膜突出、瘤内出血，以及存在SBRT靶区未覆盖的肝内散在病灶。对于门静脉主干完全阻塞且肿瘤负荷高，或肿瘤动脉期血供差、栓塞无效的患者，则不行TAE。
肿瘤反应评估采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)。PFS定义为从SBRT开始至肿瘤进展或任何原因死亡的时间。OS定义为从SBRT开始至任何原因死亡或末次随访的时间。LC定义为从SBRT开始至照射区域内肿瘤进展的时间。治疗相关不良事件(TRAE)依据不良事件通用术语标准(CTCAE 5.0版)进行分级。
结果
3.1 患者特征与匹配
PSM后，两组各64例患者的基线特征，包括年龄、性别、病毒感染状态、ECOG评分、甲胎蛋白(AFP)、Child-Pugh分级、肿瘤负荷评分(TBS)、PVTT分型等均达到良好平衡，具有可比性。患者筛选流程清晰展示了从256名患者中最终纳入128名（匹配后）进行分析的过程。
3.2 疗效结果
在肿瘤缓解方面，匹配后TAE组与NTAE组的客观缓解率(ORR)（40.6% vs. 39.1%， p=0.861）和疾病控制率(DCR)（79.7% vs. 81.3%， p=0.819）均无显著差异。
生存分析显示，TAE组的中位PFS(mPFS)显著优于NTAE组，分别为11.0个月和6.0个月（风险比[HR] = 0.71, p=0.044），意味着疾病进展风险降低了29%。两组的中位OS(mOS)则无统计学差异（TAE组 19.0个月 vs. NTAE组 18.0个月， p=0.606）。在局部控制方面，TAE组显示出改善趋势，其中位LC为51.0个月，高于NTAE组的36.0个月，但差异未达到统计学显著性（p=0.066）。TAE组的1年、2年和3年LC率分别为56.3%、31.3%和17.2%，均高于NTAE组的48.4%、23.4%和9.4%。这些生存曲线直观展示了两组患者在PFS、OS和LC方面的差异。
多变量分析(MVA)进一步证实，加用TAE是延长PFS（HR = 0.52, 95% CI: 0.36–0.76）和LC（HR = 0.34, 95% CI: 0.16–0.74）的独立有利预测因素。而仅针对肝内主要病灶（包括PVTT和相邻的肝实质肿瘤）进行放疗，则与疾病进展（HR = 1.73）、死亡（HR = 1.62）和局部失败（HR = 2.47）的风险增加独立相关。此外，AFP ≥400 ng/mL也与较差的OS（HR = 1.73）和LC（HR = 2.33）相关。
3.3 安全性结果
在安全性方面，研究期间无治疗相关死亡事件发生。任何级别的TRAE在两组中均很常见（96.9%）。TAE组最常见的TRAE为白细胞减少（46.9%）、淋巴细胞减少（34.4%）和皮疹（32.9%），NTAE组则为皮疹（48.5%）、淋巴细胞减少（42.2%）和白细胞减少（39.1%）。重要的是，3级或以上TRAE的发生率在两组中完全相同，均为50.0%。加用TAE并未增加血液学或肝脏毒性的总体发生率。放射性肝病(RILD)在TAE组和NTAE组的发生率分别为18.8%和17.2%，无显著差异。这表明在SBRT联合仑伐替尼和信迪利单抗的基础上加入TAE，未显著增加严重不良反应，治疗方案耐受性良好。
讨论
本研究首次在真实世界中比较了SBRT联合靶向免疫治疗（仑伐替尼+信迪利单抗）加或不加TAE，在伴PVTT的晚期HCC患者中的疗效与安全性。结果显示，加入TAE可显著延长患者的mPFS，使疾病进展风险降低48%，这归因于双重局部治疗的协同效应。既往研究报道放疗联合靶向免疫治疗在此类患者中的mPFS约为4.6–9.6个月，与本研究中NTAE组的结果一致。而加入TAE带来的PFS获益，与近期其他真实世界研究的结果相印证，支持了在系统治疗基础上强化局部治疗的价值。
然而，尽管PFS显著改善，但两组间的mOS并无统计学差异。这可能是由于初始治疗后的后续治疗方案干扰了生存结局，导致PFS的获益未能转化为OS的延长。此外，临床前研究表明，TAE可能诱导免疫抑制性微环境，这可能限制了其与免疫检查抑制剂联用时OS获益的最大化。
在肿瘤缓解方面，双重局部治疗（SBRT+TAE）并未比单用SBRT显著提高ORR或DCR，这可能与PVTT和肝实质肿瘤之间的血管异质性有关，而SBRT本身就对两种病灶均有治疗作用。
本研究证实，加用TAE是改善局部控制的独立有利因素。对于大肿瘤，由于难以获得足够的消融边界，且常存在微血管侵犯和瘤周卫星灶，实现充分局部控制具有挑战性。SBRT联合TAE提供了空间互补的策略：SBRT精准消融主要肿瘤体积，而TAE则处理周边靶区和潜在的卫星灶。既往研究也表明，SBRT联合TACE在不可切除HCC患者中能获得比单用TACE更优的1年局部控制率。
在安全性方面，选择TAE而非TACE，主要是出于安全性考虑，旨在避免在仑伐替尼和信迪利单抗已有的肝毒性基础上增加额外损伤。研究结果验证了这一前提：加入双重局部治疗并未显著增加与系统治疗相关的皮疹、手足综合征等AE的发生率，血液学和肝脏毒性在两组间也具可比性。这表明SBRT联合仑伐替尼、信迪利单抗及TAE是可行且耐受性良好的治疗方案。
本研究作为回顾性研究存在一定局限性，例如TAE相对于SBRT的时机由真实世界实践决定，未能评估特定治疗顺序对免疫或临床疗效的潜在影响。此外，研究期间正值COVID-19大流行，可能对随访和复查造成偏倚。未来需要大规模前瞻性研究来验证这些结果，并探索预测PVTT患者对双重局部治疗反应的生物标志物，如免疫谱和循环肿瘤DNA(ctDNA)。
结论
这项真实世界研究表明，在SBRT联合仑伐替尼和信迪利单抗的基础上加入TAE，可显著延长伴PVTT的晚期HCC患者的无进展生存期，且不增加严重毒性。然而，总生存期未观察到显著获益，加之回顾性研究设计的局限性，此结果仍需在更大规模的前瞻性队列中得到进一步验证。该联合方案为这类预后极差的患者群体提供了一个有前景的新治疗选择。
