Dysosma versipellis 与胆汁淤积性肝毒性相关，这种毒性可能涉及 FXR-SHP-CYP7A1/BSEP-MRP2 轴的紊乱：基于毒理学证据链（TEC）概念的多组学驱动机制研究

《Journal of Molecular Histology》：Dysosma versipellis is associated with cholestatic hepatotoxicity potentially involving FXR-SHP-CYP7A1/BSEP-MRP2 axis disruption: A multi-omics-driven mechanistic investigation based on the toxicological evidence chain (TEC) concept

Dysosma versipellis乙醇提取物在SD大鼠中3天实验引发胆汁淤积性肝损伤，机制为抑制FXR-SHP轴导致CYP7A1上调及BSEP/MRP2转运蛋白下调，引发胆酸代谢紊乱。

　　

摘要

Dysosma versipellis（DV）尽管具有广谱的抗肿瘤潜力，但由于其引起的胆汁淤积性肝毒性，在临床应用上存在限制，这促使人们对其作用机制及其对环境健康的影响进行深入研究。通过对Sprague–Dawley大鼠进行为期3天的实验（给予1.2克/千克的DV乙醇提取物），采用毒理学证据链（TEC）方法进行综合分析，发现其特征性的胆汁淤积损伤，包括肝脏重量显著减轻（P < 0.01）、血清生物标志物（ALT、AST、TBA）升高（P < 0.01）以及胆管增生。毒代动力学分析鉴定出五种具有肝毒性的鬼臼毒素衍生物（鬼臼毒素、4'-脱甲基鬼臼毒素、α-佩尔塔汀、β-佩尔塔汀、脱氧鬼臼毒素），其中鬼臼毒素的体内暴露量最高（AUC???）。胆汁酸代谢组学研究显示胆汁酸代谢严重紊乱，特别是牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）水平增加了6.9倍，而甘胆酸（GCA）水平下降了78%。转录组学和机制验证（RT-qPCR/Western blot）结果显示，该植物毒素抑制了肝脏中的Farnesoid X受体（FXR）- Small Heterodimer Partner（SHP）轴，导致胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）上调，同时胆盐输出泵（BSEP）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）下调。这些发现表明，DV引起的胆汁淤积是由鬼臼毒素衍生物通过两种机制介导的：一是通过抑制FXR-SHP轴导致CYP7A1驱动的胆汁酸过度生成；二是通过BSEP/MRP2介导的排泄功能障碍。这些结果为植物毒素的解毒策略和环境风险评估提供了分子基础。

图形摘要

Dysosma versipellis（DV）尽管具有广谱的抗肿瘤潜力，但由于其引起的胆汁淤积性肝毒性，在临床应用上存在限制，这促使人们对其作用机制及其对环境健康的影响进行深入研究。通过对Sprague–Dawley大鼠进行为期3天的实验（给予1.2克/千克的DV乙醇提取物），采用毒理学证据链（TEC）方法进行综合分析，发现其特征性的胆汁淤积损伤，包括肝脏重量显著减轻（P < 0.01）、血清生物标志物（ALT、AST、TBA）升高（P < 0.01）以及胆管增生。毒代动力学分析鉴定出五种具有肝毒性的鬼臼毒素衍生物（鬼臼毒素、4'-脱甲基鬼臼毒素、α-佩尔塔汀、β-佩尔塔汀、脱氧鬼臼毒素），其中鬼臼毒素的体内暴露量最高（AUC???）。胆汁酸代谢组学研究显示胆汁酸代谢严重紊乱，特别是牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）水平增加了6.9倍，而甘胆酸（GCA）水平下降了78%。转录组学和机制验证（RT-qPCR/Western blot）结果显示，该植物毒素抑制了肝脏中的Farnesoid X受体（FXR）- Small Heterodimer Partner（SHP）轴，导致胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）上调，同时胆盐输出泵（BSEP）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）下调。这些发现表明，DV引起的胆汁淤积是由鬼臼毒素衍生物通过两种机制介导的：一是通过抑制FXR-SHP轴导致CYP7A1驱动的胆汁酸过度生成；二是通过BSEP/MRP2介导的排泄功能障碍。这些结果为植物毒素的解毒策略和环境风险评估提供了分子基础。

图形摘要