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这篇综述深度剖析了阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）研究的新兴焦点——肠-脑轴（Gut-Brain Axis）。它系统回顾了肠道菌群（Gut Microbiota）如何通过影响神经炎症（Neuroinflammation）、Aβ蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化等AD核心病理通路，进而参与疾病进程。文章强调了针对肠道微生态（如使用益生菌（Probiotics）、益生元）作为干预AD的潜在治疗新策略，为理解这一复杂神经退行性疾病的发病机制和开发新疗法提供了前沿视角。
探索肠脑连接：益生菌是阿尔茨海默病治疗的下一个前沿吗？
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为最常见的痴呆形式，长期以来被认为是一种纯粹的神经系统疾病，主要依靠胆碱能抑制剂和谷氨酸能抑制剂进行治疗。然而，越来越多的证据表明，外周系统，特别是肠-脑轴，对AD的病理过程有着深远影响。这篇综述旨在阐明肠-脑轴、神经炎症和神经保护之间的关联，以及它们对AD发病机制和潜在治疗的意义。
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease）
AD约占所有痴呆病例的80%，好发于65岁以上人群，且女性患病率更高。其核心病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Amyloid-β, Aβ）聚集形成的淀粉样斑块，以及细胞内因tau蛋白过度磷酸化而形成的神经原纤维缠结。
淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的异常切割是Aβ生成的关键。在淀粉样蛋白生成途径中，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割，产生易于聚集的疏水性Aβ40-42肽段。这些Aβ寡聚体在细胞外聚集，形成对神经元有毒的淀粉样斑块，并激活星形胶质细胞和小胶质细胞，引发神经炎症。而非淀粉样蛋白生成途径涉及α-分泌酶和γ-分泌酶的切割，不产生Aβ。Aβ寡聚体触发的炎症级联反应会导致突触功能障碍和神经元丢失，这些过程与神经原纤维缠结的发展和AD的认知衰退密切相关。
AD病程进展缓慢，从无症状的临床前阶段开始，病理标志物已存在但无客观认知症状，可持续数年甚至数十年。随后进入前驱期，认知症状开始出现并恶化，最终发展为痴呆。此时，患者丧失独立进行日常生活活动的能力。
尽管对AD发病机制的研究已超过百年，但其仍未完全阐明。近来，肠道菌群与AD之间的关系获得了反复验证。肠道菌群通过多种方式与大脑相互作用，包括调节神经炎症、影响Aβ的产生和清除、影响tau蛋白磷酸化、调控神经递质以及管理氧化应激等。
神经炎症（Neuroinflammation）
神经炎症是中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）内的炎症反应，主要由小胶质细胞介导。在AD早期，Aβ被小胶质细胞受体（如TREM-2）识别并吞噬，但TREM-2的激活也会导致促炎细胞因子和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生。长期来看，促炎因子（如IL-1β, TNF-α）的增加会损害小胶质细胞的吞噬功能，并可能通过增加tau蛋白磷酸化、干扰谷氨酸能受体等方式，促进AD进展。
Aβ肽可以激活模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）和天然免疫系统。小胶质细胞通过Toll样受体（Toll-like Receptors, TLR-2, -4, -6）吞噬Aβ后，可激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1激活以及IL-1β的成熟和释放。在AD和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者大脑以及APP/PS1小鼠模型中均观察到NLRP3炎症小体的激活。基因敲除NLRP3和caspase-1可减少Aβ沉积、降低小胶质细胞释放IL-1β，并改善APP/PS1小鼠的认知表现。
老年人中存在一种被称为“炎症衰老”的慢性炎症状态，这种炎症影响整个机体，包括肠道黏膜，可导致肠道菌群失衡、多样性和稳定性降低。肠道菌群的改变可引发肠道炎症，进而通过迷走神经等途径将炎症信号传递至CNS，触发AD神经病理变化。神经炎症与小胶质细胞和星形胶质细胞的反应性激活是AD的重要特征。
微生物-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain-Axis）
肠道菌群是定植于胃肠道的多种微生物集合。成年人肠道菌群中，厚壁菌门（Firmicutes，约占51%）和拟杆菌门（Bacteroidetes，约占48%）占主导。肠道菌群的组成受性别、饮食习惯（如西方饮食促炎，地中海饮食有益）、年龄、压力、抗生素使用等多种因素影响。
肠道不仅仅是一个吸收营养的管道，它还与人体的免疫、内分泌和神经系统密切相关。肠道黏膜淋巴组织被认为是人体最大的免疫器官。肠道菌群改变与肥胖、炎症性肠病、2型糖尿病以及神经退行性疾病等多种疾病的发生有关。
肠-脑轴连接是复杂且双向的，涉及免疫、内分泌和神经通路。肠道与大脑之间的沟通主要通过迷走神经进行，迷走神经将肠道神经元与大脑连接起来。此外，肠道产生的化学物质（如细胞因子）可以穿过肠道上皮和血管屏障，通过血脑屏障到达CNS。肠道菌群在调节疾病中起着关键作用。在健康个体中，微生物调节消化液pH值，并形成抵御感染性病原体的保护屏障。而在AD患者中，观察到菌群水平降低、丁酸盐水平下降，导致肠道黏膜通透性增加，这可能加剧大脑炎症、认知丧失和AD发展。
肠道菌群失调会增加肠道屏障通透性，导致微生物代谢物和促炎细胞因子（如IL-6, IL-1β, TNF-α）释放入全身循环。这些炎症介质可以穿过血脑屏障或对其产生影响，促进CNS中的胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）激活。这一过程会触发氧化应激和神经炎症，从而促进AD的发生和发展。迷走神经是肠脑之间双向通讯的途径，突显了肠道菌群对大脑健康的重要影响。
肠-脑轴与阿尔茨海默病（Gut-Brain-Axis and Alzheimer’s Disease）
迷走神经主要介导肠脑之间的神经元通讯。这条通路的失衡可能与错误折叠的蛋白有关，有证据表明tau蛋白病理可以通过AD模型中迷走神经的传出通路传播，而上行性炎症信号可激活小胶质细胞。因此，神经免疫功能障碍和迷走神经通讯提供了肠道直接导致AD中持续性神经炎症以及神经原纤维和淀粉样蛋白病理进展的神经机制。
AD与肠道菌群之间的首次关联是在炎症背景下报道的。肠道通透性增加会导致促炎细胞因子水平升高。神经炎症是连接肠道微生物组与AD最被广泛接受的机制。研究显示，与健康老年人相比，患有AD的老年人具有更高水平的促炎细菌和更低水平的抗炎细菌。
此外，一些细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌）能产生细胞外淀粉样纤维。这些细菌淀粉样蛋白在三级结构上与人类蛋白相似，可能激活免疫系统，使个体大脑易于形成淀粉样肽。研究发现，AD或MCI患者肠道中富含毛螺菌科、布劳特氏菌、多尔氏菌或厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门，这与认知测试得分较低以及促炎介质（如IL-6, CXCL2, NLRP3, IL-1β）水平升高相关。
动物实验进一步支持了肠-脑-AD假说。将Aβ1-42注射到小鼠胃壁一年后，可在其迷走神经和大脑中观察到Aβ1-42寡聚体，并且小鼠表现出认知障碍。菌群失调、不良饮食和久坐不动的生活方式会增加炎症和患AD的风险。
菌群失调相关的炎症过程也可能与线粒体功能障碍相关联。肠道中的短链脂肪酸对线粒体有调节作用。但当菌群失调存在时，脂多糖增加和肠道通透性增加引发的肠道变化，可激活免疫反应、产生活性氧，直接损害线粒体生物能量学，并反馈到失调和炎症的循环中。
肠道菌群失调导致肠道菌群变化，如脂多糖水平升高，乳酸杆菌和拟杆菌水平降低。这些细菌是产生短链脂肪酸所必需的，而短链脂肪酸有助于维持肠道黏膜完整性。肠道黏膜通透性增加和脂多糖的存在，进而导致血脑屏障破坏，并通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞等胶质细胞引发CNS神经炎症。
最近的研究证据还将关注点从肠道菌群扩展到口腔菌群在全身和神经炎症过程中的作用。当口腔菌群发生改变，导致牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌等细菌水平升高时（通常由牙周病引发），也会发生菌群失调。口腔菌群失调可释放内毒素（如脂多糖），通过增加口腔黏膜或血液循环的通透性引发全身炎症，或通过唾液被吞咽进入肠道。当免疫系统被激活，会启动细胞因子级联反应，释放IL-1β, IL-6, TNF-α，从而促进神经炎症。
当前治疗（Current Treatments）
尽管AD已知超过百年，但直到最近美国食品药品监督管理局才批准了直接针对AD病理的治疗。传统上，采用身体活动和认知刺激活动等护理，以及使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，通过抑制突触间隙中乙酰胆碱的降解来增加其可用性，从而缓解症状。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，用于中重度AD，可单独使用或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用，其联合疗法比单用乙酰胆碱酯酶抑制剂更有效。
2021年，美国FDA批准了阿杜卡单抗用于治疗AD。阿杜卡单抗是一种针对Aβ肽N末端区域的单克隆抗体，旨在利用患者自身的免疫系统对抗AD的主要病理之一。其主要副作用是“淀粉样蛋白相关影像学异常”。
益生菌和益生元（Prebiotics and Probiotics）
尽管不断努力开发AD的药物治疗，但近来人们也高度关注管理该疾病的其他选择。肠-脑轴与神经退行性疾病（如AD）的关系已显示出有希望的结果。
益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，能为宿主带来健康益处。它们可以在体内发挥多种作用，包括抑制有害微生物、调节免疫系统、支持肠道健康、平衡身体pH值、调节免疫力、控制炎症以及提高脑源性神经营养因子水平。益生元则是这些细菌的营养物质。
个体肠道微生物组的细菌组成因人而异，但已证实AD患者体内促炎细菌（如拟杆菌门）占优势，而抗炎细菌（如双歧杆菌）减少。这种肠道菌群的变化是否发生在疾病发展之前尚不清楚，但它确实影响了全身和CNS炎症，影响了个体的认知，并可能加速疾病进程。
许多研究使用益生元和益生菌来评估肠道菌群的影响。大多数研究集中在源自双歧杆菌属和乳杆菌属的益生菌，因为它们以其抗炎特性而闻名。从动物研究开始，不难观察到益生菌对CNS有显著影响。
临床前研究结果一致表明，益生菌给药可产生可测量的脑微环境调节，涉及抗氧化途径、炎症调节、突触可塑性或淀粉样蛋白/tau代谢。例如，在雌性小鼠中，注射脂多糖后使用含有动物双歧杆菌、短乳杆菌和发酵粘液乳杆菌的益生菌混合物治疗，可通过抗炎和抗氧化机制保护动物免受认知障碍和记忆丧失的影响。在APP/PS1转基因AD模型小鼠中，副干酪乳杆菌的细胞外囊泡治疗可上调神经营养因子（如BDNF），并能改变表观遗传机制，减轻AD样病理。同样，用乳杆菌科治疗APP/PS1小鼠可改善认知功能，降低脑内IL-6水平，增加谷胱甘肽过氧化物酶活性，并降低丙二醛水平。
总之，靶向肠道微生物组，包括益生菌和益生元等药理学和非药理学方法，为干预AD提供了有前景的新途径。调节肠-脑轴可能成为预防或延缓这一毁灭性疾病进展的有效策略。
