A53T α-突触核蛋白小鼠帕金森病模型中行为和神经病理变化的性别依赖性动态

帕金森病（PD）性别差异研究显示，雄性A53T α-syn过表达小鼠术后60天出现早期运动障碍，120天striatal TH表达显著下降，轴突退化指数揭示雄性病变进展更快，但神经炎症（星形胶质细胞活化）在两性中无差异。性别作为关键生物变量影响PD建模和神经保护策略开发。

　　

摘要

帕金森病（PD）的特点是多巴胺能神经元的进行性退化、α-突触核蛋白（α-syn）的聚集以及神经炎症。临床和实验研究表明，性别会影响疾病的发病、进展和治疗反应，但其对α-syn介导的病理过程的影响仍不完全清楚。在这项研究中，我们探讨了在过表达A53T α-syn的小鼠模型中，行为和神经病理变化的性别依赖性进展。雄性和雌性C57BL/6J小鼠接受了双侧脑内注射，分别注射编码突变型A53T α-syn的腺相关病毒载体或空载体。手术后60天和120天，通过开放场地测试、悬线测试、杆测试和平衡木测试来评估运动表现，并结合自动化行为分析（DeepLabCut、SimBA）进行评估。对大脑进行处理，进行免疫组化检测，以评估α-syn的积累、酪氨酸羟化酶（TH）的表达、轴突的完整性和胶质细胞的激活情况。A53T α-syn的过表达主要在雄性小鼠中引发了早期轻微的运动缺陷，尽管黑质致密部的神经元数量保持正常，但它们在平衡木上的活动能力增强。到120天时，α-syn小鼠的纹状体TH免疫反应显著降低。结合TH的光密度和肿胀计数得出的综合轴突退化指数显示，雄性小鼠的纹状体轴突病变进展更快。两种性别的小鼠都表现出明显的纹状体星形胶质细胞增生，表明α-syn驱动的神经炎症与性别无关。这些发现表明，早期轴突退化和反应性星形胶质细胞增生是A53T α-syn小鼠神经元丢失之前的关键病理事件。重要的是，雄性小鼠更易受影响，这突显了性别在模拟帕金森病进展和制定精准神经保护策略中的关键生物学作用。

图形摘要