小檗碱通过激活SIRT1来抑制HMGB1的乙酰化及NF-κB信号通路，从而减缓颅内动脉瘤的形成

黄连素通过调控SIRT1/HMGB1/NF-κB信号通路及维持线粒体功能，抑制血管平滑肌细胞炎症和代谢紊乱，减少大鼠动脉瘤形成及破裂风险，并逆转Ang II诱导的细胞功能障碍。

　　

摘要

颅内动脉瘤（IA）的形成与血管平滑肌细胞（VSMCs）的代谢问题和功能异常有关。小檗碱（BBR）是一种具有抗炎、抗氧化和调节能量代谢作用的四环类生物碱，其对IA进展的影响尚不清楚。本研究的目的是探讨BBR对IA发展的影响及其背后的分子机制。如前所述，建立了一个由弹性酶诱导的大鼠IA模型，并对动脉瘤的发生率、破裂率和动脉结构完整性进行了体内测量。通过使用Ang II处理原代VSMCs，创建了一个体外损伤模型。研究内容涵盖了炎症反应、氧化应激、线粒体功能和能量代谢。通过Western blotting、免疫荧光、药物抑制（EX-527）、基因操作（SIRT1过表达或HMGB1敲低/过表达）以及针对线粒体的治疗（Antimycin A、MitoTEMPO）等方法，研究了SIRT1/HMGB1/NF-κB信号通路。结果发现，BBR显著减少了大鼠的IA发展和破裂情况，同时减轻了动脉炎症和结构损伤。在体外实验中，BBR通过上调SIRT1的表达、增强其与HMGB1的结合、降低HMGB1的乙酰化程度、抑制其向细胞质的转运以及降低NF-κB的活性，从而恢复了Ang II引起的VSMC功能障碍，包括线粒体去极化、活性氧（ROS）过量产生和糖酵解途径激活等异常。EX-527消除了这些有益效果，而SIRT1过表达则再现了这些效果，表明SIRT1在此过程中起着关键作用。功能丧失和功能获得实验表明HMGB1位于SIRT1信号通路的下游，且线粒体完整性至关重要：Antimycin A抑制了BBR的作用，而MitoTEMPO则模拟了其效果。BBR通过促进SIRT1对HMGB1的脱乙酰化，防止了HMGB1向细胞质的转运和NF-κB介导的炎症反应。值得注意的是，由Ang II或IA疾病引起的线粒体功能障碍是VSMCs代谢紊乱和炎症激活的主要驱动因素。通过维持线粒体完整性，BBR恢复了生物能量和氧化还原平衡，打破了炎症-代谢的恶性循环。这些协同作用抑制了脑动脉瘤的形成和发展。