在雄性大鼠中，局部雌激素疗法通过调节β-连环蛋白（β-Catenin）和NF-κB信号通路，促进神经元存活并减轻脊髓损伤后的神经退行性萎缩

脊髓损伤（SCI）引发的运动神经元和骨骼肌的恶性循环可通过雌激素（E2）双重机制干预：E2抑制肌肉NF-κB介导的蛋白降解，同时激活脊髓Wnt/β-catenin通路促进神经元存活

　　

摘要

脊髓损伤（SCI）会引发一个破坏性的恶性循环，其特征是脊髓中的运动神经元发生继发性退化，以及其所支配的骨骼肌出现进行性神经支配丧失和萎缩。虽然17β-雌二醇（E2）这种激素具有公认的神经保护作用，但它同时阻止神经系统和肌肉系统中不同退化途径的能力尚未得到充分研究。本研究揭示了一种新的双重机制，通过这种机制E2能够协同保护整个运动单位。首先在体外实验中证实了E2具有直接的肌肉保护作用，证明其能够抑制IFN-γ诱导的活性氧物种的产生，以及L6肌母细胞中与肌肉萎缩密切相关的MuRF1和MAFbx蛋白的表达上调。在雄性大鼠的脊髓挫伤模型中，我们发现E2治疗能够全面抑制损伤后的骨骼肌蛋白水解和细胞凋亡信号通路，从而使Bax与Bcl-2的比例以及calpain与calpastatin的比例恢复正常，并降低MAFbx和MuRF1的表达水平。从机制上看，这种抗萎缩效应是通过抑制NF-κB在肌肉组织中的核转位实现的。此外，E2还保护了神经肌肉接头，减少了MuRF1的表达和神经支配丧失的标志物乙酰胆碱酯酶的活性，同时恢复了突触前胆碱乙酰转移酶的功能。最重要的是，我们的研究显示，将缓释型E2制剂直接输送到受伤的脊髓部位能够激活经典的Wnt/β-连环蛋白促存活通路，这表现为β-连环蛋白和AKT蛋白的稳定以及β-连环蛋白阳性运动神经元存活率的显著提高。我们的研究结果表明，E2疗法通过两个方面的作用为脊髓损伤后提供全面保护：一方面直接阻断骨骼肌中由NF-κB驱动的蛋白水解过程，另一方面激活Wnt/β-连环蛋白信号通路以促进运动神经元的存活。这种协调的双重机制凸显了靶向输送E2在打破雄性大鼠脊髓损伤后神经肌肉退化自我循环方面的巨大治疗潜力。