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本文系统评述了星形胶质细胞葡萄糖代谢（涉及GLUT1、ANLS、PFKFB3等）在AD中从输入、胞内通路到输出的全面崩溃。这种“星形胶质细胞中心性代谢塌陷”模型，连接了能量危机、Aβ/tau病理、神经炎症与认知衰退，为理解AD发病机制提供了新轴心，并为靶向代谢级联的治疗策略指明了方向。
生理状态下星形胶质细胞的能量管理角色
作为中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，星形胶质细胞是维持脑能量稳态的核心。它们通过末足包被脑血管，构成血脑屏障（BBB）功能单元的一部分，并高表达葡萄糖转运蛋白GLUT1，负责从血液中摄取葡萄糖。葡萄糖进入星形胶质细胞后，一部分通过糖酵解快速产生ATP，另一部分则被转化为糖原储存，作为应对神经元突发性能量需求的快速缓冲。更为关键的是，星形胶质细胞通过“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭”（ANLS）机制，将糖酵解产物乳酸释放到细胞外，由神经元摄入并用于线粒体氧化磷酸化，以此高效支持神经元，特别是突触的高能耗活动。这一过程涉及乳酸转运蛋白（MCT1/4）和乳酸脱氢酶（LDHA）等的协同工作。此外，星形胶质细胞还通过高亲和力的谷氨酸转运蛋白（EAAT1/2）快速清除突触间隙的谷氨酸，并将其转化为谷胺，完成“谷氨酸-谷胺循环”，既防止了谷氨酸兴奋性毒性，又为神经元回收了神经递质前体。重要的是，谷氨酸的摄取过程与Na+/K+-ATP酶的激活偶联，能直接刺激星形胶质细胞的糖酵解，从而将突触活动与能量供给紧密联系起来。
AD中星形胶质细胞葡萄糖代谢级联的全面崩溃
在阿尔茨海默病（AD）中，上述精密调控的代谢级联在多个层面发生严重紊乱，形成“输入-通路-输出”的全面崩溃。
首先，在代谢输入层发生塌陷。星形胶质细胞上的GLUT1表达下调且膜定位异常，导致葡萄糖摄取效率降低。同时，AD脑中普遍存在的胰岛素抵抗，导致星形胶质细胞胰岛素受体（IR）及其下游PI3K/Akt信号通路激活减弱，进一步损害了对GLUT1的调节及糖代谢。此外，脑血管异常（如淀粉样血管病、脑血流量降低）也限制了葡萄糖向脑实质的输送，与转运体缺陷协同加剧了能量底物短缺。
其次，细胞内代谢通路严重失调。糖酵解功能紊乱：尽管疾病早期可能存在代偿性基因上调，但后期核心糖酵解酶（如HK、PFKM、LDHA）表达普遍下降，糖酵解通量受损。值得注意的是，在反应性星形胶质细胞增生过程中，糖酵解可能异常增强，但这种增强有时与有害表型相关。线粒体功能障碍是AD的持续早期特征，星形胶质细胞线粒体表现为碎片化增加、嵴结构紊乱、三羧酸（TCA）循环活性抑制，导致NADH/FADH2生成减少、氧化磷酸化（OXPHOS）受损、ATP产出不足，而活性氧（ROS）大量累积。胰岛素信号缺陷还会损害线粒体自噬（mitophagy），导致功能障碍的线粒体堆积。同时，作为大脑主要能量储备的糖原，其合成酶活性在AD中也受到抑制，糖原水平下降，削弱了应急供能能力。
最后，代谢输出系统失效。ANLS崩溃：AD模型星形胶质细胞的乳酸基础产量降低，乳酸转运蛋白MCT1/2/4表达下调，导致神经元可用的乳酸减少。同时，神经元利用乳酸的能力也因LDHB和丙酮酸脱氢酶（PDH）活性下降而受损。谷氨酸-谷胺循环失调：TCA循环活性降低和谷胺合成酶（GS）活性下降，导致谷胺合成减少。与此同时，EAAT1/2表达下调，加上细胞自身能量不足，使得星形胶质细胞清除谷氨酸的能力大幅下降，造成突触间隙谷氨酸积累，引发兴奋性毒性。能量危机也削弱了与谷氨酸摄取偶联的糖酵解激活，破坏了“谷氨酸摄取-乳酸产生”轴，使得代谢耦合进一步瓦解。
从代谢紊乱到神经退行：驱动AD核心病理
星形胶质细胞的代谢崩溃并非孤立事件，它通过多条通路直接驱动AD的核心病理进程。
突触损伤与丢失是认知衰退的“直接执行者”。ANLS崩溃导致的神经元乳酸和ATP供应不足，会损害突触小泡循环、神经递质加载等耗能过程，并影响Na+/K+-ATP酶功能，导致神经元兴奋性异常。乳酸本身也是调控突触可塑性相关基因（如ARC、BDNF）的信号分子，其减少影响记忆巩固。此外，能量短缺和EAAT下调共同导致的谷氨酸清除障碍，引起钙离子内流，加剧长时程抑制（LTD），损害长时程增强（LTP），直接破坏突触功能。糖酵解中间产物的减少还会影响D-丝氨酸等胶递质的合成，进一步干扰NMDA受体功能。
加剧Aβ和tau病理。神经元能量危机直接影响淀粉样前体蛋白（APP）加工，使其更倾向于经淀粉样生成途径（β/γ-分泌酶）切割，产生全长的Aβ肽段。能量危机激活的AMPK，虽可能减少Aβ产生，但也会通过激活GSK-3β等途径导致tau蛋白过度磷酸化。糖酵解产物乳酸可通过乳酸化修饰调控APP功能，AD中APP的乳酸化水平降低，促进了Aβ的生成。星形胶质细胞的抗氧化能力同样受损，谷胱甘肽（GSH）水平下降，且由于葡萄糖代谢障碍导致供给神经元合成GSH的原料（谷胺）减少，加剧了氧化应激。积累的ROS会促进APP的淀粉样源性切割，并抑制tau蛋白磷酸酶PP2A、激活GSK-3β，驱动神经原纤维缠结形成。代谢紊乱还影响了Aβ的清除，胰岛素抵抗会竞争性抑制胰岛素降解酶（IDE）并下调清道夫受体LRP1的表达。
形成恶性循环。代谢失调与神经炎症紧密交织，形成恶性循环。增强的糖酵解是星形胶质细胞反应性激活的关键驱动力，其产生的过量乳酸可作为信号分子，通过激活NF-κB等通路，反过来加剧神经炎症反应。乳酸还可促进tau蛋白的乳酸化修饰，加速其聚集。线粒体分裂蛋白Drp1介导的线粒体分裂也参与调节星形胶质细胞的促炎表型。活化的小胶质细胞释放IL-1α、TNF-α等细胞因子，诱导星形胶质细胞向神经毒性的A1表型转化；反之，活化的星形胶质细胞也分泌炎症因子，促进小胶质细胞向M1表型极化。这种胶质细胞间的“对话”使得神经炎症自我延续并不断放大。
肠-脑轴的系统性调控。肠道菌群及其代谢产物通过肠-脑轴远程调控星形胶质细胞代谢。有益的短链脂肪酸（SCFAs）可以支持BBB完整性、增强胰岛素敏感性、促进星形胶质细胞糖酵解和MCT1/4表达。而在AD相关的菌群失调中，SCFAs减少，而有害代谢物如氧化三甲胺（TMAO）和脂多糖（LPS）增多，后者可穿过BBB，激活星形胶质细胞的毒性程序，损害胰岛素信号，促进全身炎症，进而 destabilize脑葡萄糖供应。这形成了一个自我强化的恶性循环：紊乱的肠道代谢产物损害星形胶质细胞，而代谢受损的星形胶质细胞削弱对神经元的支持，促进炎症，损伤肠道屏障，进一步加剧菌群失衡。
靶向代谢级联的治疗潜力
针对星形胶质细胞代谢级联的治疗策略展现出潜力。生活方式干预如生酮饮食、间歇性禁食、中高强度运动，在模型中显示出改善脑代谢、减轻病理的作用。药理干预方面，GLP-1R激动剂、二甲双胍类似物（如苯乙双胍）等可增强星形胶质细胞葡萄糖摄取和乳酸生产；Drp1抑制剂（如Mdivi-1）可纠正线粒体动力学；靶向抗氧化剂（如SKQ1）可减轻ROS损伤；IDO1抑制剂、PDHK抑制剂可改善乳酸转移和ANLS功能；某些化合物（如舒布硫胺）可上调EAAT2表达。调控肠-脑轴，如粪菌移植、使用益生元或抑制TMA产生的天然产物，也被认为是潜在策略。
结论与展望
本综述提出了“星形胶质细胞中心性代谢塌陷”模型，将AD视为一个由代谢崩溃驱动、并由多个正反馈循环维持的多层面疾病。星形胶质细胞的代谢功能障碍是AD病理网络中至关重要且不可或缺的枢纽。值得注意的是，星形胶质细胞不仅是葡萄糖代谢的核心，也是脂质代谢的中心，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因可通过扰乱脂质稳态，进一步限制葡萄糖代谢能力，表明AD中的代谢塌陷是葡萄糖与脂质代谢失调的汇聚。尽管大量证据支持其核心作用，但其精确的机制贡献、因果层级和时空动力学仍需深入研究。通过使用更精细的实验工具，整合多模型证据，并严谨解析因果链，靶向星形胶质细胞代谢级联有望打破当前AD药物开发的僵局，实现从对症治疗向疾病修飾的范式转变。
