综述：用于调节肿瘤微环境的肿瘤响应性纳米平台：从细胞外基质到细胞内细胞器

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Tumor Responsive Nanoplatforms for TME Modulation: From Extracellular Matrix to Intracellular Organelles

肿瘤微环境（TME）调控是克服癌症治疗抵抗的关键。本文系统综述了动态纳米平台在外源（pH调节、ECM降解、血管正常化）和内源（红ox平衡、代谢重编程、细胞器靶向）TME调控中的应用，指出单一策略存在局限，整合内外调控可增强疗效。

　　

郝书|秦秀霞|雪莉·Soon·李·蒂昂|贝-兴·高|尹健·罗|本·蒂·泰|梁伊·罗

马来西亚莫纳什大学工程学院化学工程系，Jalan Lagoon Selatan，47500 Bandar Sunway，Selangor，马来西亚

摘要

肿瘤微环境（TME）在促进癌症进展和治疗抵抗中起着关键作用，因此需要创新的方法来有效调节它。本综述旨在全面概述用于TME调节的肿瘤响应性动态纳米平台的最新发展和应用。我们系统地分析了细胞外TME调节策略，包括调节肿瘤酸度、基质重塑、血管正常化、基质细胞重编程和温度调节。此外，我们还探讨了细胞内调节技术，包括氧化还原稳态调节、代谢重编程、能量供应调节和细胞器靶向干预。详细分析表明，传统方法通常分别关注细胞外或细胞内调节，每种方法都有其自身的局限性。例如，单独的细胞外调节往往缺乏直接的细胞毒性作用，而细胞内靶向则面临由细胞外基质造成的递送障碍。因此，建议将细胞外和细胞内TME重编程相结合作为未来的治疗策略，以获得更好的治疗效果。本综述旨在深入理解当前的TME调节方法，突出关键进展，并通过全面靶向和调节TME激发创造更有效癌症治疗的新思路。

引言

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由细胞和非细胞成分组成，在癌症进展、转移和治疗抵抗中起着重要作用[1]、[2]。随着对癌症生物学理解的深入，很明显，有效的治疗策略不仅要针对癌细胞本身，还要针对其周围的微环境。纳米技术的最新进展使得能够开发出能够调节TME各个方面的肿瘤响应性动态纳米平台。这些纳米平台通过精确控制药物递送和激活肿瘤内的特定反应，显示出克服传统治疗限制的显著潜力[3]。细胞外TME具有独特的物理和化学特性，包括pH值改变、改性的细胞外基质（ECM）、异常的血管和独特的基质细胞群。这些特性既带来了挑战，也为治疗提供了机会，因为这些特性可以通过pH值中和、ECM降解、血管正常化和基质细胞重编程来调节[4]。

纳米技术的最新进展使得设计出的系统能够特异性地靶向细胞外TME。这些系统利用TME的独特物理和化学特性来提高治疗效果。目前的纳米平台在癌症治疗中表现出更好的药物递送和降低的全身毒性。例如，pH响应性纳米颗粒被设计为在酸性肿瘤环境中释放其负载物，从而最小化脱靶效应并最大化肿瘤部位的药物浓度[5]。同样，酶响应性纳米载体被设计用于降解ECM，促进治疗剂更深入地渗透到肿瘤中[6]。例如，响应TME中过表达的基质金属蛋白酶（MMPs）的纳米颗粒已被成功用于降解致密的ECM，增强药物渗透并改善治疗效果[7]。此外，使用抗血管生成剂的血管正常化策略已被整合到纳米平台中，以恢复异常的肿瘤血管，从而改善肿瘤内的药物递送和氧气供应[8]。深入了解各种纳米载体的设计原理、工作机制和治疗效果对于推进该领域的研究和开发至关重要。

虽然细胞外TME调节在纳米治疗设计方面取得了显著进展，但癌细胞内的细胞内扰动（如氧化还原状态改变、代谢失调和细胞器功能异常）同样重要，它们为治疗调节提供了额外的靶点[9]。这些细胞内靶点可以通过氧化还原稳态调节、代谢重编程和细胞器特异性干预（包括溶酶体破坏和线粒体代谢调节）等策略来解决。许多综述记录和探讨了这些进展的特定方面，如氧化应激调节[10]、乳酸消耗[9]、线粒体靶向纳米载体[11]和溶酶体靶向策略[12]。然而，大多数研究分别关注细胞内或细胞外策略，而结合这两种方法的潜在益处尚未得到充分探索。本综述旨在通过探索结合细胞内调节与细胞外TME调节的协同潜力，来增强治疗效果并开发更有效的癌症疗法。

本综述全面分析了各种肿瘤响应性动态纳米平台及其在细胞外和细胞内TME调节中的应用。首先，系统地概述了TME的独特生化和物理特性，强调了其细胞外特征（如酸中毒、缺氧和异常血管）如何与细胞内失调（如氧化还原失衡和代谢重编程）相结合，从而推动癌症进展和治疗抵抗。随后，本综述讨论了针对TME这两个方面的最新设计，分析了如何将细胞外调节（如pH/酶响应性药物释放、血管正常化）与细胞内靶向（如细胞器特异性药物递送、氧化还原/代谢干扰）相结合，以克服单一方法的局限性。本研究强调了这些综合策略在提高治疗效果方面的潜力，考虑了不同的机制、协同效应和挑战。

TME的特征

TME与健康组织相比具有明显的特征，包括更酸性的pH值（6.5–6.9 vs. 7.2–7.4）、由于胶原蛋白和纤维连接蛋白过度沉积而更加致密和坚硬的ECM，以及以渗漏和不成熟的血管为特征的异常肿瘤血管。此外，TME富含肿瘤相关基质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）和免疫抑制细胞，以及氧化还原稳态紊乱和升高的活性氧（ROS）[

TME调节

在以下部分中，将详细讨论最近的TME调节策略，并在表1中总结其机制和治疗效果。

临床转化的局限性和挑战

尽管这些动态纳米平台具有先进的设计和有希望的治疗效果，例如pH响应性CaCO₃系统[73]、NIR激活的组装体[78]、催化纳米酶[122]和siRNA递送载体[97]，但仍存在几个主要挑战，限制了它们从实验室研究到临床应用的转化。

一个主要问题是难以一致且大规模地生产这些纳米平台。相比之下，已经开发的纳米药物

结论和未来展望

本综述全面概述了先进的肿瘤响应性动态纳米结构。它探讨了这些纳米结构在细胞外和细胞内TME调节策略中的具体应用及其在癌症治疗中的相应影响。为了系统地指导未来的材料工程，了解支持这些不同调节功能的共同结构特征非常重要。首先，无论目标是细胞外酸度还是

CRediT作者贡献声明

梁伊·罗：撰写 – 审稿与编辑，监督。 本·蒂·泰：撰写 – 审稿与编辑，监督。 尹健·罗：撰写 – 审稿与编辑。 郝书：撰写 – 审稿与编辑，撰写原始草稿。 秦秀霞：撰写 – 审稿与编辑。 贝-兴·高：撰写 – 审稿与编辑。 雪莉·Soon·李·蒂昂：撰写 – 审稿与编辑

利益冲突

没有需要声明的利益冲突。

竞争利益声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了马来西亚莫纳什大学早期职业研究人员资助计划（I-M010-ECR-000331）和国际教育创新基金（IEIF）– 东盟研究合作项目（2025）的支持。