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这篇综述系统梳理了利用高精度果蝇视觉系统连接组学数据，挑战传统视觉均匀性与平移不变性理论的最新进展。文章指出，视觉系统在解剖、功能、转录组层面均存在显著的细胞类型内异质性，这种由连接可变性导致的“不精确”电路设计，可能拓展了视觉处理的功能范畴与稳健性，是理解神经系统计算原理的新范式。
视觉不精确性：来自果蝇神经回路的启示
1 引言
当我们穿行于环境之中，接收到的视觉信息是稳定且稳健的，能够抵抗不同的观察条件。我们的视觉系统能够在输入位置变化时产生相同的输出，这种特性被称为平移不变性。经典观点认为，视觉系统由重复的功能单元构成，每个单元处理关于视觉世界的相同信息，这种均质化的组织是实现平移不变性的基础。然而，最近的研究证据揭示，视觉系统中存在着惊人的细胞与突触异质性，这与跨视觉系统的统一功能观点相悖。
将神经元归为同一细胞类型的标准通常基于解剖、功能和遗传学特征。解剖学标准包括细胞的形态及其树突或轴突投射模式。功能标准则基于生理特性，例如细胞对ON或OFF对比度的选择性反应，或特定的时间滤波特性。遗传学标准则基于共同表达的基因集。然而，无论使用哪种标准，异质性都普遍存在。例如，在解剖学特征中存在异质性，在生理特性中存在异质性，在转录组谱中也存在异质性。这些观察表明，神经细胞类型可能比传统认为的更加“模糊”。
果蝇的视觉系统是研究这些问题的理想模型。它具有清晰的系统架构、丰富的视觉行为，并且拥有强大的遗传工具，可以实现对特定细胞类型的靶向、标记、活性和功能的操纵。近年来，连接组学数据集的获取，使我们能够以前所未有的精度量化同一细胞类型内不同细胞之间的解剖相似性或差异。这些数据揭示了视觉回路中的异质性，挑战了均质性与严格平移不变性的传统观念。
2 果蝇视觉系统中细胞类型的均质性
乍看之下，果蝇复眼是均匀、规则排列的晶体状结构。基于高尔基染色技术对感光细胞下游电路的早期描述，以及后来利用遗传稀疏标记技术和电子显微镜连接组学的验证，都支持视觉系统具有高度同质化和重复性组织的观点。细胞可以根据其独特的、在个体内和个体间重复出现的树突和轴突分层模式被归类为不同的类型。例如，Tm9神经元无论通过高尔基染色、遗传单细胞克隆技术还是连接组学可视化，都显示出统一的形态，这确立了基于形态学定义细胞类型的方法。
2.1 跨视觉系统的细胞与突触库异质性
2.1.1 外周视觉系统的细胞异质性
然而，连接性数据揭示了更复杂的图景。在视觉处理的第一个突触中继站——视杆中，R1-R6感光细胞与其拓扑靶结构的连接是高度精确和均匀的。有趣的是，每个R1-R6感光细胞形成的特征性突触四联体中，总包含相同的L1和L2神经元，但另外两个突触后伙伴可以是L3神经元、无长突细胞或胶质细胞中的一种。这展示了在突触水平上神经模式形成的第一个异质性例子。
在下游，视觉信息处理在视杆神经元L1-L5处发散为许多平行通路。在它们突触后超过50种细胞类型中，只有约15种是真正的柱状细胞，即每个视髓柱中出现一次，从而维持了拓扑组织。这15种柱状细胞类型涵盖了大多数参与局部运动检测的核心神经元，例如OFF通路的Tm1、Tm2、Tm4、Tm9，以及ON通路的Mi1、Mi4、Mi9。相反，大多数非柱状细胞的功能尚不清楚。非柱状神经元可以通过其树突分支延伸到多个柱来覆盖整个视觉空间，但会以降低的空间分辨率传递视觉信息。
2.1.2 随机定义的视网膜细胞命运及其突触回路
果蝇视网膜由随机分布的“苍白色”和“黄色”两种小眼类型组成。这种随机性向下游延伸，连接组学分析发现了多种细胞类型显示出与这两种随机分布的感光细胞输入形成突触的偏好性。Dpr/DIP家族异亲性细胞表面分子被证明参与了yR7与特定Dm8细胞之间的特异性匹配。然而，发育过程中的细胞分选机制表明，突触前和突触后伙伴是基于空间邻近性和能力而非严格的分子密码形成突触的。尽管Dm8是一个多柱状细胞类型，但其“主场柱”内的连接是通过Dpr11/DIP-γ精确配对的，而在树突野外围则形成了可变性的“环绕”输入。
2.1.3 细胞多样性与突触连接性的区域变异
视觉系统还存在明显的区域特异性变异。例如，果蝇背侧边缘区域的小眼专门用于探测天空的偏振光。该区域的电路在细胞组成和突触连接上都与非DRA区域不同。例如，在DRA柱中，Dm8被两个不同但发育相关的细胞类型Dm-DRA1和Dm-DRA2所取代。有趣的是，Dm-DRA1细胞在其类型内部表现出巨大的形态多样性，并且沿着视叶的背侧外周逐渐改变其外观，这挑战了经典的细胞类型解剖学定义。
另一个例子是雄家蝇的“求偶斑”，其前背侧区域的小眼特化用于在飞行中追逐雌蝇时对其进行凝视。在果蝇中，连接组学也揭示了大量仅存在于明确定义区域的新细胞类型，包括雄性特异性的、具有前侧偏向的视觉投射神经元，其连接性暗示它们可能构成了一个功能性的“求偶斑”。
2.1.4 不同的突触连接模式引入视觉系统组织的异质性
连接组数据显示，异质性可以在不同层次上实现：从区域特化，到柱状存在与否的异质性，再到突触连接的异质性。连接异质性可以发生在细胞类型层面，例如柱状神经元可以表现出均匀的或异质的连接性；也可以发生在突触层面，包括与不同的突触前伙伴形成突触、突触数量的差异、突触沿树突空间分布的差异等。
以运动检测OFF通路中的柱状Tm9细胞为例。尽管它们符合多种细胞类型的标准（遗传靶向、每柱一个、形态一致），但当比较不同柱之间的突触连接时，它们却表现出令人惊讶的、数量众多的异质性突触前伙伴，这些伙伴既包括柱状细胞也包括非柱状细胞。例如，Tm9与柱状L3和非柱状CT1的连接是均匀的，而与柱状C3和非柱状Dm12的连接则是异质性的。此外，无论是均匀还是异质伙伴，任何特定连接对之间的（绝对和相对）突触数量都存在变化。这些异质性连接在视髓中的空间分布似乎是随机的，没有明显的规律。
有趣的是，不同细胞类型表现出的异质性程度可能不同。与Tm9相比，密切相关的Tm1和Tm2细胞在视觉反应特性上显得更加固定，连接组分析显示它们与突触前细胞类型的均匀连接多于Tm9。这暗示连接模式的差异可能与其生理功能变异性的差异有关。
这种异质性连接可能带来不同的功能后果。它可能导致同一神经元类型内产生功能多样性，从而增加视觉系统的功能储备。或者，不同的电路模式可能产生相同的下游功能，即电路是“简并”的。这种简并设计可以增加发育的稳健性，因为不同的连接可以导致相同的功能结果，同时也可能提高系统的编码灵活性。
2.2 突触异质性的起源
视觉系统中的连接异质性源于何处？遗传因素，如特定的基因产物，在定义两个神经元细胞类型之间的突触特异性中扮演着重要角色。此外，非遗传因素也贡献了连接变异性。例如，视觉经验可以改变视觉系统中的神经元形态和连接；神经元形态和突触连接在一天中会有所不同，并受到昼夜节律的调控；发育环境温度显著影响突触数量，感光细胞与其突触后伙伴之间的突触数量与发育温度呈负相关。
那么，如何解释同一果蝇内、相同细胞类型的两个相同神经元之间的连接差异呢？突触形成并非完全由基因硬连线决定，发育中的神经元在选择突触伙伴时具有一定的随机性。发育过程中的随机细胞过程，如生长锥丝状伪足对环境的探索、突触位点构建材料的概率性积累、选择性粘附等，都可能使突触生成的决定偏向于几个潜在伙伴中的某一个。空间和时间上的分离限制了潜在伙伴相遇的机会，而动态的细胞过程则最终决定哪些接触被稳定下来形成突触。环境因素（如温度）会影响这些过程的动力学。因此，遗传编码的、但非确定性和随机的分子事件的结果，可能就是我们在连接组中观察到的、跨果蝇复眼不同单元的可变突触连接模式。
3 结论
综上所述，早期的研究结合最新的连接组学数据，广泛揭示了属于同一类型的细胞在连接性上存在普遍异质性。未来的分析需要揭示异质性的程度和具体类型是否因细胞类型而异，以及细胞类型特异性异质性与区域特化之间是否存在协调。最终，核心问题在于理解异质性与功能的关系。如果不同的连接模式导致功能多样性，那么并非视觉系统的每个单元都处理相同的信息，这可能挑战平移不变性。另一方面，生物学中许多例子指向神经元功能的简并编码，即不同的连接模式可能产生相同的神经元功能，从而保持平移不变性。无论未来的功能研究将揭示何种结论，突触连接中的异质性都指向了“视觉中的不精确性”，这为我们理解神经系统如何处理复杂多变的感觉信息提供了全新的视角。
